Al abrir una nueva vía para combatir el cáncer, los investigadores de la Universidad de Pensilvania han encontrado una forma de atacar una enzima que es crucial para el crecimiento del tumor y al mismo tiempo bloquear el mecanismo que ha hecho intentos anteriores para atacar esa enzima resistente al tratamiento. Investigadorespudimos usar este hallazgo para desarrollar un medicamento que inhibe con éxito el crecimiento tumoral del melanoma, así como el cáncer pancreático y colorrectal en ratones. Descubrimiento de cáncer publicó los hallazgos en línea este mes.
El objetivo es una enzima llamada PPT1, que controla tanto el objetivo mecanicista de la rapamicina mTOR, un importante regulador del crecimiento en las células cancerosas, como un proceso llamado autofagia, un mecanismo de resistencia incorporado que permite que las células sobrevivancuando está bajo ataque al descomponer partes innecesarias y reciclarlas para mantenerse con vida.La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprueba numerosos medicamentos dirigidos a mTOR para pacientes con cáncer, pero atacar mTOR con estos inhibidores disponibles actualmente activa la autofagia, lo que hace que el tumorresistente.
"Lo que aprendimos en este estudio es que mTOR y la autofagia no se oponen entre sí como se pensaba anteriormente. En realidad son complementarios, porque la autofagia proporciona los nutrientes que permiten que mTOR dirija el crecimiento, mientras que mTOR apaga la autofagia cuando elno se necesitan nutrientes ", dijo el coautor principal, Ravi K. Amaravadi, MD, profesor asociado de hematología oncológica en la Facultad de medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y miembro del Penn's Abramson Cancer Center.
Esa relación yin y yang tiene lugar en una parte de la célula llamada lisosoma. Anteriormente, se han necesitado dos medicamentos para detener ambos procesos, pero al centrarse en los medicamentos que se concentran en el lisosoma de manera más eficiente, los investigadores han encontrado un medicamentoeso puede bloquear ambos. "Sabemos que la autofagia es un mecanismo importante para la resistencia al cáncer, pero hay muy pocas formas de bloquearla. Este es el primer enfoque dirigido para inhibir el lisosoma para bloquear la autofagia", dijo Amaravadi.
El medicamento que lo hace funcionar se llama DQ661, y se dirige específicamente a la enzima PPT1 que controla tanto a mTOR como a la autofagia. Este estudio sugiere que los medicamentos que se dirigen a PPT1 de esta manera podrían algún día mejorar los resultados para los pacientes con cáncer. DQ661 es una forma diméricadel medicamento antipalúdico quinacrina, lo que significa que tiene dos moléculas de quinacrina unidas con un conector especial.
"Resulta que tanto lo que los vincula como la forma en que están vinculados son cruciales para por qué esto funciona", dijo el coautor principal del estudio Jeffrey D. Winkler, profesor de Química Merriam en la Facultad de Artes y Ciencias deUniversidad de Pensilvania. "En este estudio, pudimos adaptar la química para que el medicamento se dirija específicamente a PPT1 en el lisosoma".
Los autores principales del estudio fueron Vito W. Rebecca, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Amaravadi, Michael C. Nicastri, un estudiante graduado en el laboratorio de Winkler, y Noel McLaughlin, PhD, quien fue investigador postdoctoral en el laboratorio de Winkler enel momento de la investigación. Winkler dice que la capacidad de trabajar en múltiples disciplinas es lo que llevó al descubrimiento.
"Cuando Amaravadi y su equipo intentaron resolver el problema de la autofagia, nos pidieron ayuda para desarrollar una mejor forma de quinacrina, que es lo que tenemos en DQ661", dijo Winkler.
Si bien el enfoque tiene claros beneficios clínicos, los investigadores aún necesitan desarrollar estos compuestos en medicamentos que sean adecuados para pacientes humanos, lo que será el foco de sus esfuerzos en el futuro.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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