La leishmaniasis es una importante enfermedad humana y veterinaria causada por parásitos de Leishmania que afectan a 12 millones de personas en más de 98 países endémicos. La enfermedad ahora está emergiendo en Europa debido al cambio climático y al desplazamiento masivo de la población. Se sabe que el parásito se adapta rápidamente a los nuevosentornos con consecuencias importantes para el desenlace de la enfermedad, por lo que se ha reconocido como una amenaza emergente para la salud pública de la UE.
En un artículo, publicado en Ecología y evolución de la naturaleza , científicos del Institut Pasteur en París y el Centro de Regulación Genómica CRG en Barcelona, en colaboración con los equipos del Instituto de Medicina Tropical de Amberes ITM y la Universidad de Montpellier, ahora han demostrado que los resultados de la adaptación de Leishmania deamplificaciones cromosómicas frecuentes y reversibles. Dichas variaciones, denominadas aneuploidías, son similares a las que se producen en muchos tipos de cáncer.
Estos hallazgos representan un paso importante hacia una mejor comprensión de la infección humana por Leishmania, con relevancia para la resistencia a los medicamentos del parásito, la patogenicidad y el tropismo de los tejidos. Esta nueva visión de la inestabilidad genómica de Leishmania debería allanar el camino para la identificación de los mecanismos de resistencia a los parásitosajustes clínicamente relevantes y ayudan a descubrir biomarcadores con valor diagnóstico y pronóstico.
La leishmaniasis se encuentra entre las cinco enfermedades parasitarias más importantes del mundo, con un estimado de 350 millones de personas en riesgo de infección. La enfermedad causa un espectro de manifestaciones clínicas que van desde desfigurar formas viscerales cutáneas hasta fatales, que resultan de la infección por diferentes especies de Leishmaniaparásitos. Estos parásitos unicelulares se adaptan a una notable variedad de huéspedes. Crecen como parásitos extracelulares dentro de flebotominas que transmiten Leishmania a una variedad de vertebrados, como roedores, perros y humanos, donde crecen dentro de las células inmunes, especialmente los macrófagos, causandopatologías severas que pueden conducir a la muerte.
La leishmaniasis es una de las enfermedades más olvidadas y, como consecuencia, atrae la atención limitada. No hay vacuna humana y solo hay pocos tratamientos disponibles, todos los cuales muestran una o más limitaciones importantes con respecto a la administración, toxicidad o costo. Aún peor, una característica distintiva de la biología de Leishmania es su capacidad para adaptarse a una variedad de fluctuaciones impredecibles dentro de su huésped humano, en particular las intervenciones farmacológicas, con importantes consecuencias en el resultado de la enfermedad como lo demuestra la aparición de aislados clínicos resistentes a los medicamentos.
Para identificar los mecanismos genéticos que impulsan la adaptación genómica de Leishmania, científicos del Institut Pasteur en París y el Centro de Regulación Genómica CRG en Barcelona, en colaboración con equipos del Instituto de Medicina Tropical de Amberes ITM y la Universidad deMontpellier ha desarrollado técnicas novedosas para la genómica comparativa, basadas en la secuenciación de próxima generación y análisis in-silico. Su trabajo, que se publica en Ecología y evolución de la naturaleza , muestra por primera vez la existencia en Leishmania de una relación entre los cambios en el número de copias de los cromosomas y la selección de nuevos alelos importantes para la supervivencia del parásito.
El aspecto más sorprendente de este trabajo es la observación de que Leishmania logra combinar la selección de alelos con el mantenimiento de una alta diversidad genética. Normalmente, estos dos procesos deberían ser mutuamente excluyentes, y uno esperaría que un parásito bajo una selección fuerte pierda rápidamente sudiversidad genética. Sin embargo, en Leishmania, las duplicaciones cromosómicas muy frecuentes permiten combinar ambos. De hecho, el parásito mantiene su diversidad al permitir que se seleccione simultáneamente la misma combinación de alelos en individuos genéticamente diversos.
Gerald Späth, Director de la Unidad de Parasitología Molecular y Señalización del Institut Pasteur en París, que dirigió la parte experimental de este estudio, comenta: "La investigación básica, aplicada y clínica en Leishmania se realiza casi exclusivamente utilizando parásitos de larga datacultivo a término. Nuestro estudio muestra que el genoma del parásito evoluciona muy rápido en condiciones de laboratorio. Esto debe tenerse en cuenta al estudiar la biología del parásito y al buscar nuevos biomarcadores, fármacos o candidatos a vacunas. El futuro de la investigación de Leishmania debería realizarse ende manera integradora, considerando las complejas interacciones genéticas entre parásitos, vertebrados y vectores de insectos, y en condiciones clínicamente relevantes, por ejemplo, utilizando parásitos de cultivos a corto plazo o aplicando secuenciación directa de tejidos ".
Cedric Notredame, investigador principal sénior en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, que dirigió la parte de genómica comparativa de este estudio, explica: "La noción de que la amplificación genética es una vía para la adaptación ha existido desde hace mucho tiempo, pero nuestro trabajo muestra que enLeishmania, la evolución ha ampliado este mecanismo hasta el punto de convertirlo en una parte esencial del ciclo de vida del parásito. Un trabajo cada vez mayor muestra que variaciones de aneuploidía igualmente complejas juegan un papel en algunas formas de cáncer y creemos que la rápida acumulación deLos datos de genómica de NGS combinados con nuevas técnicas in-silico, como las desarrolladas en nuestro estudio, pronto conducirán a una mejor comprensión de las relaciones entre la aneuploidía y la selección de alelos ".
El profesor Jean-Claude Dujardin de ITM señala: "Nos tomó más de cinco años recopilar un conjunto de datos de secuenciación sin precedentes de aislamientos clínicos en el subcontinente indio y publicar un primer análisis el año pasado. Una gran característica de la ciencia modernaes que todos los datos de secuenciación deben hacerse públicos, lo que permite nuevas colaboraciones y estudios como el nuestro. También permitió el establecimiento de una nueva alianza entre ITM, Institut Pasteur y CRG en la lucha contra las enfermedades infecciosas ".
Los resultados de este estudio original son muy relevantes para otras enfermedades humanas que dependen de la inestabilidad del genoma, como la infección por hongos o el cáncer, y abren nuevos espacios para el descubrimiento de fármacos antileishmaniales utilizando estrategias dirigidas por el huésped que se dirigen a la dependencia metabólica del parásitola célula huésped, evitando así la evolución adaptativa de los parásitos resistentes a los medicamentos.
Basado en los resultados publicados en este documento, y con el objetivo de estudiar la biología y la epidemiología de Leishmania en un contexto clínicamente más relevante, el Dr. Gerald Späth estableció el consorcio internacional 'LeiSHield', que coordina un esfuerzo concertado entre los equipos asociados.de la Red Internacional Institut Pasteur y más allá, que inicialmente recibió el apoyo de un fondo inicial de la Dirección Internacional Institut Pasteur, y ahora está financiado por una subvención de 1,7 millones de euros del programa H2020 de la UE.
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Materiales proporcionado por Centro de Regulación Genómica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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