Investigadores de Johns Hopkins Medicine informan que han identificado variaciones genéticas raras en una proteína llamada Thorase, que es responsable de descomponer los receptores en las conexiones entre las neuronas en el cerebro. Al enfocarse en la función de Thorase, los científicos dicen que han revertido con éxitocomportamiento social en ratones genéticamente modificados para portar las variantes mediante el uso del fármaco antiepiléptico perampanel.
"Nuestro estudio proporciona apoyo preliminar para la idea de que la actividad de la torasa está relacionada con algunos trastornos del comportamiento, tal vez incluyendo la esquizofrenia", dice Valina Dawson, Ph.D., profesora de neurología en el Instituto de Ingeniería Celular de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns HopkinsAdvirtió que las variantes genéticas en su investigación son muy raras y que se debe hacer más investigación para verificar el papel de Thorase en la enfermedad.
Los hallazgos se describen en la edición del 13 de diciembre de Medicina traslacional de la ciencia .
Dawson y sus colegas de Johns Hopkins descubrieron la proteína Thorase en 2011. Debido a su papel en la descomposición de los complejos de receptores AMPA en las conexiones entre las neuronas, una función que a menudo se ve comprometida en pacientes con esquizofrenia, llamaron Thorase después de Thor, el dios nórdico del trueno.
"Thorase regula los receptores químicos en las neuronas al desarmarlas cuando se realiza su trabajo", explica Dawson. "Si Thorase no funciona, esos receptores no se desarman y las neuronas se sobreexcitan".
Para saber si tales neuronas sobreexcitadas estaban relacionadas con enfermedades mentales humanas, Dawson y su equipo secuenciaron el gen que contiene las especificaciones para hacer que Thorase use ADN de células sanguíneas tomadas de 712 personas diagnosticadas con esquizofrenia y 649 personas sin el trastorno. Todas las muestrasfueron tomadas en los hospitales Johns Hopkins.
Los científicos encontraron tres variantes genéticas raras en cinco personas en todo el grupo. Dos variantes ocurrieron en pacientes diagnosticados con esquizofrenia y una tercera variante se encontró en dos hombres con esquizofrenia y un control femenino. Una deleción o sustitución en la secuencia de ADN que codificauna proteína cambiará su función
Los investigadores encontraron que los cambios genéticos encontrados en estos pacientes disminuyeron la capacidad de Thorase de hacer su trabajo.
Para obtener más información sobre el impacto conductual de estas variantes, el equipo de Dawson diseñó genéticamente grupos de ratones, cada uno de los cuales expresa una de las tres variantes.
Alrededor de 36 ratones con variantes de Thorase fueron expuestos a varios desafíos cognitivos y sociales, como nuevos entornos y ratones desconocidos.
Cuando se coloca en un nuevo entorno como parte de un experimento llamado prueba de "campo abierto" para medir la ansiedad y la actividad física en ratones, los ratones con las variantes de Thorase exploraron menos de su entorno y mostraron signos de mayor ansiedad que el controlratones. Dawson dice que esto puede ser una indicación de defectos en su razonamiento espacial, es decir, su capacidad para navegar por su entorno.
De manera similar, en las interacciones sociales con ratones recién introducidos, los ratones normales suelen pasar más tiempo investigando a los recién llegados en comparación con los ratones que ya les son familiares, dice George Umanah, Ph.D., primer autor del estudio y profesor asistente de neurología en el InstitutoSin embargo, los ratones con las variantes de Thorase dividen su tiempo de manera uniforme entre los ratones nuevos y familiares, y finalmente mostraron preferencias por estar solos en una parte vacía de la jaula. Esta preferencia por el aislamiento también se encuentra en humanos con esquizofrenia.
Mikhail Pletnikov, MD, Ph.D., profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento y experto en comportamiento animal en este estudio, advierte que si bien los ensayos de comportamiento como estos son indicativos de cambios biológicos en el cerebro de los ratones, no pueden servir como paralelos precisospara la enfermedad humana, pero los cambios ofrecen apoyo para considerar a Thorase como un factor en algunos trastornos cerebrales.
Para seguir investigando esa idea, los investigadores dieron un medicamento contra la epilepsia ya aprobado por la FDA, perampanel, a ratones con variantes de Thorase. Cuando volvieron a probar los comportamientos cognitivos y sociales de los ratones, los ratones tratados fueron más similares a los ratones con Thorase normal.
Perampanel, un antagonista del receptor de AMPA, funciona inhibiendo la actividad de los receptores de AMPA. En cerebros sanos, la actividad del receptor de AMPA permite a las personas moverse, crear recuerdos y recordar información. Cuando los receptores de AMPA no se desmantelan, como parece ser el casoEn los cerebros con las variantes de Thorase, las señales pueden enviarse con demasiada fuerza o con demasiada frecuencia y pueden ser responsables de al menos algunos de los problemas asociados con la epilepsia, la esquizofrenia y otros trastornos cerebrales.
Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., La esquizofrenia, caracterizada por pensamientos, sentimientos y comportamientos desordenados, afecta aproximadamente al 1 por ciento de la población mundial. Los síntomas generalmente surgen en los 20 años de una persona y pueden incluir alucinaciones, delirios, paranoia y suicidiocomportamiento. Se estima que un tercio de las personas diagnosticadas con esquizofrenia intentarán quitarse la vida.
El grupo de investigación ahora planea estudiar otros procesos en el cerebro más allá de los receptores de AMPA que podrían verse afectados por los cambios en Thorase. "Si entendemos cómo se comporta Thorase a través de las funciones en el cerebro, podríamos ser más holísticos y múltiplesenfoque dirigido al tratamiento de la esquizofrenia ", dice Umanah.
Actualmente, la esquizofrenia se trata con medicamentos y psicoterapia que pueden abordar los síntomas, pero no curarlos.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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