Los inmunólogos y oncólogos están aprovechando el sistema inmunitario del cuerpo para combatir los cánceres y otras enfermedades con técnicas de transferencia de células adoptivas. En una respuesta inmune normal, un tipo de glóbulo blanco conocido como células T es instruido por otro tipo de célula inmunitaria llamada antígeno-presentación de células APC para expandir sus números y mantenerse con vida. Los procedimientos de transferencia de células adoptivas imitan exactamente este proceso en una placa de cultivo al tomar células T de los pacientes, multiplicarlas, a veces modificarlas genéticamente y luego devolverlas a los pacientes para quepueden, por ejemplo, localizar y matar células cancerosas. Sin embargo, estos procedimientos a menudo tardan semanas en producir lotes de células T terapéuticas que son lo suficientemente grandes y reactivas como para poder eliminar sus células diana.
Un equipo dirigido por David Mooney en el Instituto Wyss de Ingeniería Biológica de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas SEAS John A. Paulson ahora está informando Biotecnología de la naturaleza un método alternativo de expansión de células T basado en material que podría ayudar a superar estos obstáculos. Con un andamio de biomaterial mimético de APC, los investigadores lograron una mayor expansión de las células T primarias humanas y de ratón que con los métodos existentes; y demostraron el enfoquepotencial en un modelo de linfoma de ratón tratado con células T que expresan el receptor de antígeno quimérico células CAR-T que están diseñadas para detectar y destruir células de linfoma.
"Nuestro enfoque imita de cerca cómo las APC presentan sus señales estimulantes a las células T primarias en su membrana externa y cómo liberan factores solubles que mejoran la supervivencia de las células T. Como resultado, logramos una expansión mucho más rápida y mayor. Al variarCon las composiciones de lípidos, señales y factores difusibles en los andamios, diseñamos una plataforma muy versátil y flexible que puede usarse para amplificar poblaciones específicas de células T a partir de muestras de sangre, y que podría implementarse en terapias existentes como las células CAR-Tterapias ", dijo Mooney, Ph.D., miembro de la Facultad del Instituto Wyss y líder de su Plataforma de Inmunomateriales. Mooney también es Profesor de Bioingeniería de la Familia Robert P. Pinkas en SEAS.
Para diseñar un andamio mimético de APC, el equipo primero cargó pequeñas barras de sílice mesoporosa MSR con Interleukin 2 IL-2, un factor producido por APC que prolonga la supervivencia de las células T asociadas. Luego, las MSR se recubrieroncon lípidos que formaron una bicapa lipídica delgada SLB, que se asemeja a la membrana externa de las APC y que los investigadores luego funcionalizaron con un par de anticuerpos estimulantes de células T que permanecen móviles en la capa de lípidos y pueden unirse al receptor / co-moléculas receptoras en la superficie de las células T. En el medio de cultivo, los andamios 3D se formaron espontáneamente a través del asentamiento y el apilamiento aleatorio de las barras, formando poros lo suficientemente grandes como para permitir la entrada, el movimiento y la acumulación de células T, lo que les indica que se multipliquen.
En una serie de comparaciones de lado a lado, el equipo de Mooney demostró que los andamios miméticos de APC se desempeñaron mejor que los métodos que implican perlas de expansión disponibles comercialmente Dynabeads, que actualmente se usan en enfoques clínicos de transferencia de células adoptivas "., Los andamios miméticos de APC condujeron a una expansión de dos a diez veces mayor de células T humanas y de ratón primarias que las Dynabeads. Como otra ventaja, los andamios miméticos de APC nos permitieron ajustar las proporciones de subpoblaciones de células T con diferentes roles en el deseadorespuestas inmunes, que en el futuro podrían aumentar su funcionalidad ", dijo David Zhang, el segundo autor del estudio y un estudiante graduado que trabaja con Mooney.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores demostraron la utilidad de su plataforma de expansión de células T en un modelo terapéutico. "Debido a los recientes avances en las terapias con células CAR-T, demostramos que un producto específico de células CAR-T se expandió con un APC-el andamio mimético podría facilitar el tratamiento de un modelo de ratón de un cáncer de linfoma humano ", dijo el primer autor Alexander Cheung, Ph.D., quien comenzó el proyecto en el equipo de Mooney y ahora es científico en UNUM Therapeutics en Cambridge, Massachusetts.El andamio mimético que fue diseñado para activar un tipo específico de célula CAR-T fue capaz de generar un mayor número de células T modificadas durante períodos más largos de cultivo que las perlas de expansión diseñadas de forma análoga, y las células resultantes fueron igualmente efectivas para matar las células de linfoma enlos ratones.
Después de utilizar con éxito el material para expandir todas las células T presentes en una muestra, el equipo demostró que los andamios miméticos de APC también podrían usarse para expandir los clones de células T específicas de antígeno a partir de una mezcla más compleja de células.desarrollado constantemente por el sistema inmune para reconocer pequeños péptidos específicos contenidos en proteínas extrañas. Con este objetivo, los investigadores incorporaron moléculas en los andamios que se conocen como el complejo principal de histocompatibilidad MHC y que presentaron pequeños péptidos derivados de proteínas virales a las células T..
"Basado también en estudios en los que demostramos que los andamios miméticos de APC también tienen un potencial superior para enriquecer y expandir específicamente subpoblaciones de células T raras de la sangre, creemos firmemente que creamos una tecnología de plataforma efectiva que podría facilitar una precisión más efectivainmunoterapias ", dijo Cheung.
"Los andamios de activación de células T bioinspirados desarrollados por la Plataforma de Inmunomateriales del Instituto Wyss podrían acelerar el éxito de muchos enfoques inmunoterapéuticos en la clínica, con un impacto que salva vidas en una amplia gama de pacientes, además de avanzar en la medicina personalizada", dijoEl Director Fundador del Instituto Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en HMS y el Programa de Biología Vascular en el Boston Children's Hospital, así como Profesor de Bioingeniería en SEAS.
Además, Sandeep Koshy, Ph.D., que trabajó como estudiante graduado en el equipo de Mooney y ahora es investigador de inmuno-oncología en los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica en Cambridge, Massachusetts, es autor del estudio.El trabajo fue apoyado por el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard, los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Original escrito por Benjamin Boettner. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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