Dos proteínas diferentes funcionan por separado y sinérgicamente para alimentar un pequeño grupo de células madre que ayudan al cáncer de vejiga a resistir la quimioterapia, sugiere una investigación dirigida por un científico del Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins. El hallazgo, publicado en línea en Investigación del cáncer , podría conducir a nuevos objetivos para combatir esta enfermedad mortal y potencialmente otros tipos de cáncer también.
El carcinoma urotelial de vejiga UCB es el cáncer más común del tracto urinario. Solo en los EE. UU., Decenas de miles de pacientes son diagnosticados con esta enfermedad cada año, lo que mata a más de 100,000 personas en todo el mundo anualmente.
Una de las razones por las que el cáncer de vejiga es tan mortal es la propensión de estos tumores a desarrollar resistencia a los medicamentos que generalmente se usan como terapias de primera línea, explica el líder del estudio Mohammad Hoque, DDS, Ph.D., profesor asociado de otorrinolaringología de cabeza y cuellocirugía, urología, oncología y miembro del Instituto de Cáncer de Vejiga Johns Hopkins Greenberg. Investigaciones recientes sugieren que esta resistencia es causada por un pequeño grupo de células madre cancerosas CSC dentro de estos tumores que no se eliminan con quimioterapia, lo que lleva a que los tumores vuelvan a crecer.y se extendió incluso después del éxito del tratamiento inicial.
Aunque eliminar estas CSC es fundamental para combatir el cáncer de vejiga, agrega Hoque, se sabe poco sobre los mecanismos detrás de cómo los tumores mantienen sus poblaciones de células madre. Para investigar, Hoque y su equipo, incluidos los colaboradores del Allegheny Health Network Cancer Institute, examinaronlos roles de las diferentes proteínas que ya se habían identificado como asociadas con los rasgos únicos de conducción del cáncer de las CSC: proteína asociada a Sí1 YAP1 y ciclooxigenasa 2 COX2.
Al trabajar con CSC de muestras de tejido de UCB humano en placas de Petri, los investigadores usaron un medicamento conocido como celecoxib o técnicas genéticas para disminuir la cantidad de COX2 que producen estas células. Sus resultados mostraron que cuando la expresión de COX2 disminuía, la cantidad de SOX2- una proteína que otros experimentos mostraron fue fundamental para la capacidad del CSC de autorrenovarse, migrar e invadir el tejido circundante - también disminuyó un poco. De manera similar, inhibir YAP1 con un medicamento conocido como verteporfina o con técnicas genéticas también condujo a una modestadisminución en SOX2.
Sin embargo, cuando los investigadores inhibieron la producción de COX2 y YAP1 al mismo tiempo, la expresión de SOX2 se inhibió drásticamente, lo que condujo a una reducción severa de la capacidad de estas células para convertirse en tumores. Los resultados sugieren que COX2 y YAP1 funcionan tantoindependientemente y en conjunto para regular la actividad de CSC a través de SOX2.
"Por lo tanto, apuntar a COX2 y YAP1 juntos puede ser indispensable para erradicar las CSC", dice Hoque.
De hecho, utilizando un modelo diferente en el que los CSC de UCB se injertaron en ratones y se les permitió crecer en tumores, los investigadores descubrieron que inhibir COX2 o YAP1 con medicamentos mejoraba la respuesta de los tumores a gemcitabina y cisplatino, un régimen combinado de quimioterapia que se usa con frecuenciapara tratar la UCB. Pero usar ambos fármacos inhibidores junto con la quimioterapia combinada condujo a una respuesta aún más dramática, causando que los tumores de los animales retrocedan continuamente durante todo el ciclo de tratamiento.
Otros experimentos sugirieron que alentar a las CSC de UCB a sobreexpresar COX2 y YAP1, como tienden a hacer las muestras tumorales de los pacientes, hizo que las células se vuelvan resistentes a los medicamentos que atacan una proteína relacionada con el cáncer conocida como receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR.Cuando los investigadores trataron a los ratones injertados con tumor con un medicamento conocido como erlotinib que se dirige al EGFR, junto con el tratamiento de quimioterapia combinada y los inhibidores COX2 y YAP1, encontraron la regresión tumoral más dramática de todas, incluso en una subcategoría agresiva de UCB conocida comotipo basal
Juntos, dice Hoque, estos resultados sugieren que COX2 y YAP1 trabajan individualmente y juntos para regular las CSC en UCB. Apuntar ambas proteínas conjuntamente podría ayudar a mejorar la respuesta de los tumores a los regímenes de quimioterapia estándar y evitar la resistencia a la quimioterapia.
"Debido a que los medicamentos que inhiben estas proteínas ya están aprobados por la FDA para tratar otras afecciones", agrega Hoque, "prepara el escenario para una transición fácil a los ensayos clínicos".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :