Los científicos informan esta semana que ahora es posible crear proteínas transmembrana complejas y de diseño personalizado. El avance, liderado por ingenieros moleculares en el Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington, permitirá a los investigadores crear proteínas transmembrana que no se encuentran ennaturaleza para realizar tareas específicas.
En el mundo vivo, las proteínas transmembrana se encuentran incrustadas en la membrana de todas las células y orgánulos celulares. Son esenciales para que funcionen normalmente. Por ejemplo, muchas proteínas transmembrana naturales actúan como puertas de entrada para el movimiento de sustancias específicas a través de unmembrana biológica. Algunas proteínas transmembrana reciben o transmiten señales celulares. Debido a tales funciones, muchos medicamentos están diseñados para atacar las proteínas transmembrana y alterar su función.
"Nuestros resultados allanan el camino para el diseño de proteínas de membrana multiespacios que podrían imitar proteínas que se encuentran en la naturaleza o tienen una estructura, función y usos completamente nuevos", dijo David Baker, profesor de bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y director deUW Institute of Protein Design que dirigió el proyecto. La investigación se informó en la edición del 1 de marzo de la revista ciencia . Peilong Lu, investigador principal en el laboratorio Baker, es el autor principal del artículo.
Pero comprender cómo se combinan las proteínas transmembrana y cómo funcionan ha resultado ser un desafío. Debido a que actúan mientras están incrustadas dentro de la membrana celular, las proteínas transmembrana han demostrado ser más difíciles de estudiar que las proteínas que operan en la solución acuosa que conforman la solución acuosa.citoplasma de las células o en el líquido extracelular.
En el nuevo estudio, Lu y sus compañeros de trabajo utilizaron un programa informático, desarrollado en el laboratorio Baker y llamado Rosetta, que puede predecir la estructura en la que se plegará una proteína después de que se haya sintetizado. La arquitectura de una proteína es crucial porqueLa estructura de la proteína determina su función.
La forma de una proteína se forma a partir de interacciones complejas entre los aminoácidos que forman la cadena de la proteína y entre los aminoácidos y el entorno circundante. En última instancia, la proteína asume la forma que mejor equilibra todos estos factores para que la proteína alcance el nivel más bajoposible estado de energía.
El programa Rosetta utilizado por Lu y sus colegas puede predecir la estructura de una proteína teniendo en cuenta estas interacciones y calculando el estado de energía general más bajo. No es inusual que el programa cree decenas de miles de estructuras modelo para un aminosecuencia de ácido y luego identificar los que tienen el estado de energía más bajo. Se ha demostrado que los modelos resultantes representan con precisión la estructura que la secuencia probablemente asumirá en la naturaleza.
Determinar la estructura de las proteínas transmembrana es difícil porque las porciones de proteínas transmembrana deben pasar por el interior de la membrana, que está hecha de grasas oleosas llamadas lípidos.
En fluidos acuosos, los residuos de aminoácidos que tienen cadenas laterales polares, componentes que pueden tener una carga bajo ciertas condiciones fisiológicas o que participan en enlaces de hidrógeno, tienden a ubicarse en la superficie de la proteína donde pueden interactuar con el agua,que tiene cargas laterales negativas y positivas para su molécula. Como resultado, los residuos polares en las proteínas se denominan hidrófilos o "amantes del agua".
Los residuos no polares, por otro lado, tienden a encontrarse empaquetados dentro del núcleo de la proteína lejos del fluido acuoso polar. Dichos residuos se denominan hidrófobos o "temerosos del agua". Como resultado, la interacción entre el agua-los residuos amorosos y temerosos del agua de la proteína y los fluidos acuosos circundantes ayudan a impulsar el plegamiento de proteínas y estabilizan la estructura final de la proteína.
Sin embargo, en las membranas, el plegamiento de proteínas es más complicado porque el interior de los lípidos de la membrana no es polar, es decir, no tiene separación de las cargas eléctricas. Esto significa que para ser estable, la proteína debe colocar residuos no polares que temen el aguaen su superficie, y empacar sus residuos polares, amantes del agua en el interior. Luego debe encontrar una manera de estabilizar su estructura mediante la creación de enlaces entre los residuos hidrofílicos dentro de su núcleo.
La clave para resolver el problema, dice Lu, era aplicar un método desarrollado por el laboratorio Baker para diseñar proteínas de manera que los residuos polares e hidrofílicos encajen de tal manera que se formen suficientes interacciones polares polares que puedan unir la proteínadesde dentro
"Armar estas 'redes de enlaces de hidrógeno enterrados' fue como armar un rompecabezas", dijo Baker.
Con este enfoque, Lu y sus colegas pudieron fabricar las proteínas transmembrana diseñadas dentro de las células de bacterias y mamíferos utilizando hasta 215 aminoácidos. Las proteínas resultantes demostraron ser altamente estables térmicamente y capaces de orientarse correctamente en la membranaAl igual que las proteínas transmembrana naturales, las proteínas son de múltiples pasos, lo que significa que atraviesan la membrana varias veces y se ensamblan en complejos de múltiples proteínas estables, como dímeros, trímeros y tetrámeros.
"Hemos demostrado que ahora es posible diseñar con precisión proteínas transmembrana multipaso complejas que pueden expresarse en las células. Esto permitirá a los investigadores diseñar proteínas transmembrana con estructuras y funciones completamente novedosas", dijo Lu.
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Materiales proporcionados por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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