Las células T protegen al cuerpo de sustancias extrañas conocidas como antígenos y son un componente esencial del sistema inmunitario del cuerpo. Las nuevas inmunoterapias que usan las propias células T del paciente para tratar enfermedades ya han demostrado ser sorprendentemente efectivas en el tratamiento de algunos tipos de cáncer y cáncer.Los investigadores de todo el mundo están compitiendo para mejorar estos tratamientos y aplicarlos más ampliamente.
El compromiso entre las células T y los antígenos desencadena la respuesta inmune, con una cascada de señales dentro de la célula T. El proceso implica una coreografía compleja de proteínas receptoras y sus ligandos en o cerca de la superficie de la célula T y la presentación de antígenocelular APC.
Un equipo de investigadores, dirigido por el físico aplicado por Columbia Engineering Shalom J. Wind y el biólogo Michael L. Dustin de la Universidad de Oxford y el Centro Médico Langone de la NYU Michael L. Dustin, ha revelado los fundamentos geométricos de la activación de las células T a través de la ingeniería precisa de las células Tgeometría del receptor en las tres dimensiones. Utilizaron la nanofabricación para crear una superficie biomimética que simula las características clave del APC. Esta superficie presenta ligandos de receptores de células T moléculas que se unen y estimulan los receptores en la superficie de las células Tvariedad de arreglos geométricos diferentes, con diferentes espacios entre ligandos dispuestos en grupos de diferentes tamaños. Los hallazgos se publican en línea hoy en Nanotecnología de la naturaleza .
"Nuestros resultados podrían tener un impacto significativo en el campo de la inmunoterapia adoptiva, que recientemente ha tenido un éxito notable en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer", dice Wind. "Nuestro enfoque de nanoingeniería nos ha permitido investigar el papel que juega la geometría en T-activación de células con precisión y control sin precedentes. Nos interesamos mucho en determinar cuán importante es la disposición geométrica de las moléculas para los primeros pasos en la estimulación de células T, porque esto podría proporcionar una nueva visión de este proceso e incluso podría ofrecer una nueva forma de controlarActivación de células T "
El nuevo avance en las superficies biomiméticas nanofabricadas del equipo, que fue clave para el estudio publicado hoy, fue el desarrollo de una forma de colocar los ligandos en "nanopedestales" en la superficie, controlando efectivamente la distancia entre la célula T y el APC, al mismo tiempo que controlan el espacio entre los ligandos individuales. También idearon una técnica para introducir otras moléculas que juegan un papel importante en el compromiso de las células T / APC y les permitieron unirse entre sí.
La combinación de estas innovaciones, el control geométrico preciso de la posición del ligando junto con la colocación de los ligandos en los nanopedestales y la habilitación de las moléculas adicionales para desempeñar su papel habitual, condujo a un descubrimiento sorprendente: un fuerte aumento en la activación de las células T cuandola separación del ligando cayó por debajo de 50 nm. Pero este umbral apareció solo cuando la célula T se separó de la superficie o superficie APC en aproximadamente 23 nm, utilizando los nanopedestales. Los investigadores demostraron que este era un resultado derivado de los aspectos espaciales deCD45, una proteína cuyo papel fisiológico es inhibir la activación del receptor de células T. Si la célula T y el APC están muy juntas, entonces CD45, que es una molécula "grande", se "exprime" del área, permitiendo que Tpara continuar con la activación del receptor de células. Con algo de espacio adicional entre las células, CD45 puede evitar esto, a menos que los ligandos del receptor de células T estén demasiado cerca el uno del otro menos de 50 nm, en cuyo caso, el espacio lateral se comprime parcialmentefuera del CD45.
El papel de la exclusión de CD45 del receptor de células T ha sido un tema candente entre los investigadores de inmunología: algunos piensan que es un requisito absoluto para la activación del receptor, mientras que otros dicen que juega solo un papel parcial ". En nuestro estudio, nosotrosno solo pudimos observar un umbral espacial que muestra que la exclusión de CD45 es importante, sino también ver que la activación puede tener lugar incluso cuando CD45 no está completamente segregado de la región del receptor de células T, siempre que el espacio sea pequeño ".Dustin, que es profesor en el Instituto Kennedy de Reumatología de Kennedy, dice: "Esto no solo arroja luz importante sobre la cuestión de la exclusión de CD45, sino que sugiere un papel funcional para el empaquetamiento del receptor de células T en dimensiones cercanas".
Este proyecto altamente interdisciplinario combinó el procesamiento de dispositivos semiconductores con biología celular, química de superficie y bioquímica. El equipo de Columbia, que incluyó a Michael Sheetz, que incluyó a Michael Sheetz, Profesor Emérito de Ciencias Biológicas e Ingeniería Biomédica y Director del Instituto de Mecanobiología de Singapur, combinaron su experiencia, tomando las herramientas y técnicas desarrolladas originalmente por la industria de semiconductores para fabricar transistores y adaptándolos para abordar cuestiones importantes en biología celular. El equipo ha estado colaborando en la detección de geometría celular durante casi 15 años. Usan patrones litográficos, delgadosDeposición de película y grabado para crear "chips" que se construyen en portaobjetos de microscopio, en lugar de obleas de silicio. Utilizando las instalaciones disponibles como parte de la Iniciativa Nano de Columbia, han podido crear patrones arbitrarios de proteínas individuales mucho más pequeñas que inclusolos elementos transistores más avanzados, con precise control sobre la ubicación de todas y cada una de las proteínas.
Dustin señaló: "Esta fue una gran colaboración, ya que los biólogos han luchado con formas de controlar con precisión el espacio entre las células. Los ingenieros de Columbia desarrollaron un método para 'elevar' efectivamente las células T vivas en 10 nm sobre una superficie biomimética desarrolladapor el equipo de NYU / Oxford. Estos elementos se unieron para abordar una cuestión fundamental de relevancia para la inmunoterapia ".
Los resultados informados hoy pueden tener aplicaciones importantes en la inmunoterapia adoptiva y posiblemente más allá. Con el conocimiento específico de los parámetros geométricos subyacentes en la activación del receptor de células T, los investigadores podrían mejorar algunas terapias, por ejemplo, diseñando nuevos receptores de antígeno quimérico que sonla base para la terapia con células T CAR con características geométricas específicas que optimizan los resultados terapéuticos Las superficies nanofabricadas como las utilizadas en este trabajo también podrían usarse para mejorar tanto la expansión como la activación de las células T fuera del cuerpo, posiblemente aumentando la eficiencia de estetipo de inmunoterapia y acortar el tiempo de tratamiento.
"Este trabajo es realmente inteligente", dice Carl S. June, profesor de inmunoterapia en la Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania, y pionero de la terapia de transferencia de células T adoptiva, que no participó en el estudio."La evidencia directa de un papel no lineal desempeñado dentro y fuera del plano de la membrana en la activación de TCR receptor de células T es bastante novedosa y tiene implicaciones en el diseño de células T CAR. Este enfoque podría guiar el desarrollo deCAR que tendrían una mejor discriminación entre las células tumorales y las células normales que tienen menores densidades de objetivo ".
Sheetz agrega: "Esta tecnología puede tener un papel mucho más importante para abordar el problema general de cómo el espacio entre las células, así como entre las células y los sustratos puede afectar los procesos de señalización".
"Más allá de nuestro enfoque en la inmunoterapia", señala Wind, "este trabajo muestra cómo el poder de la tecnología de fabricación de transistores puede aplicarse a problemas en biomedicina. Seguir este camino promete conducir a desarrollos más emocionantes en el futuro".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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