Conectando dos ideas previamente no relacionadas sobre la formación de cáncer de riñón pediátrico, los investigadores del UT Southwestern Medical Center han descubierto los medios por los cuales el cáncer continúa creciendo, proporcionando objetivos potenciales para tratamientos más efectivos en el futuro.
El tumor de Wilms es el cáncer de riñón más común en los niños. Por lo general, la enfermedad se trata con cirugía, radiación y quimioterapia. Esta combinación es efectiva para muchos pacientes pero tiene numerosos efectos secundarios, y la cura sigue siendo difícil de alcanzar para aquellos conenfermedad agresiva. Esta situación ha llevado a los investigadores de UT Southwestern a buscar formas más eficaces y menos tóxicas de tratar el tumor de Wilms.
Anteriormente, investigadores pediátricos del Programa de Cáncer de Riñón reconocido a nivel nacional en el Centro Integral de Cáncer Harold C. Simmons de UT Southwestern identificaron un nuevo subconjunto molecular de tumores de Wilms impulsados por mutaciones recurrentes en los residuos del "punto caliente" en los genes del procesamiento de microARN miARNvía Rakheja et al., Nat Comm, 2014. Un miRNA es un pequeño RNA que reduce la producción de proteínas específicas en las células. Sin embargo, no estaba claro exactamente por qué el deterioro de la función de miRNA causó tumores de Wilms.
En estudios de seguimiento, los investigadores identificaron una conexión previamente desconocida entre la vía de miRNA y el factor de crecimiento similar a la insulina 2 IGF2, una proteína secretada que impulsa el crecimiento de órganos y se sabe que juega un papel crítico en el tumor de Wilms y otrosEn trabajos relacionados, los científicos de UT Southwestern también identificaron nuevos mecanismos independientes de miRNA de regulación de IGF2 en el tumor de Wilms.
"Nuestro descubrimiento anterior de mutaciones en el procesamiento de miRNA abrió una ventana a esta importante clase de tumores de Wilms", dijo el Dr. James Amatruda, Profesor Asociado de Pediatría, Biología Molecular y Medicina Interna. "En el estudio actual queríamos entender exactamentecómo esas mutaciones convierten una célula renal normal en una célula cancerosa. También queríamos identificar posibles vías para nuevos y mejores tratamientos ".
El Dr. Amatruda, junto con el Dr. Kenneth Chen, Instructor de Pediatría en UT Southwestern, dirigió el estudio, publicado en Genes y desarrollo , que conectó las mutaciones de procesamiento de miARN con la regulación de IGF2. Específicamente, el equipo encontró que los tumores de Wilms con mutaciones de procesamiento de miARN exhiben niveles más altos de adenoma pleomórfico gen 1 PLAG1, una proteína que normalmente funciona durante el desarrollo para activar la expresión de IGF2.células de riñón con mutaciones de miARN, los niveles de PLAG1 son anormalmente altos, lo que lleva a la producción inapropiada de IGF2, que a su vez promueve la formación de tumores de Wilms.
"Este descubrimiento conecta dos ideas sobre el tumor de Wilms no relacionadas anteriormente de una nueva manera. Ahora entendemos cómo las mutaciones del tumor de Wilms impulsan la producción de IGF2, que es un contribuyente importante a la formación del tumor de Wilms", dijo el Dr. Chen.
En otro estudio enfocado en el tumor de Wilms y también presentado en Genes and Development, el Dr. Joshua Mendell, profesor de biología molecular e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, junto con Ryan Hunter, un estudiante del Programa de Capacitación de Científicos Médicos del UT Southwestern, descubrieron otro mecanismo que conduce a la regulación positiva de IGF2 en los tumores de Wilms. Estos científicos comenzaron su estudio en un esfuerzo por comprender la función del gen DIS3L2, que está mutado en algunos tumores de Wilms y cuya pérdida de función causa una enfermedad letal rarade recién nacidos conocidos como síndrome de Perlman que se asocia con sobrecrecimiento y un alto riesgo de tumor de Wilms.
El trabajo anterior sugirió que DIS3L2 podría prevenir la formación de tumores de Wilms a través de su capacidad para regular los niveles de miRNA. Sin embargo, al usar ratones genéticamente modificados que carecen de la función DIS3L2, el Dr. Mendell y el Sr. Hunter descubrieron que la pérdida de este gen no tenía ningún efecto sobre los miRNA sino más biencondujo a un aumento en la expresión de IGF2. Este hallazgo proporciona una nueva comprensión importante de las causas del crecimiento excesivo y el tumor de Wilms en pacientes con síndrome de Perlman.
"Dado que la terapia para el tumor de Wilms no ha cambiado en décadas y depende de la quimioterapia altamente tóxica, creemos que una mejor comprensión de los mecanismos moleculares fundamentales que dan lugar a estos cánceres permitirá el desarrollo de terapias dirigidas que son máseficaz y tiene menos efectos secundarios ", dijo el Dr. Mendell.
Los niños tratados con quimioterapia con frecuencia tienen efectos adversos que pueden manifestarse en el momento del tratamiento o más adelante en la vida, agregó.
"Sería mucho mejor, especialmente cuando se trata a niños, si pudiéramos desarrollar terapias dirigidas específicamente dirigidas a los defectos que causan el tumor de Wilms", dijo Hunter.
El equipo de UTSW es apoyado en parte por un premio del Programa Especializado de Excelencia en Investigación SPORE del National Cancer Institute, uno de los dos premios para el cáncer de riñón en el país, así como otras subvenciones del National Cancer Institute.la investigación también fue apoyada por el Instituto de Prevención e Investigación del Cáncer de Texas CPRIT, The Welch Foundation, Alex's Lemonade Stand Foundation for Childhood Cancer, y el Howard Hughes Medical Institute.
El Dr. Amatruda, un erudito de la familia Horchow en pediatría, tiene la cátedra de la familia Nearburg en investigación de oncología pediátrica en la UTSW.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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