Una clase de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de la proteína quinasa es uno de los tratamientos más efectivos para el melanoma. Sin embargo, en muchos casos, los tumores eventualmente se vuelven resistentes a los medicamentos y causan una recaída en el paciente.
Un nuevo estudio del MIT sugiere que la combinación de inhibidores de la quinasa con medicamentos experimentales conocidos como ribonucleasas podría conducir a mejores resultados. En las pruebas con células cancerosas humanas, los investigadores encontraron que los dos medicamentos administrados juntos matan las células de manera mucho más efectiva que cualquier medicamento enLa combinación también podría ayudar a prevenir que los tumores desarrollen resistencia a los medicamentos, dice Ronald Raines, el Profesor Firmenich de Química en el MIT.
"Descubrimos que este fármaco de ribonucleasa podría combinarse favorablemente con otros agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y no solo eso, el emparejamiento tenía sentido lógico en términos de la bioquímica subyacente", dice Raines.
Raines es el autor principal del estudio, que aparece en la edición del 3 de diciembre de Terapéutica del cáncer molecular y fue publicado en la sección "en línea primero" de la revista el 20 de noviembre. Trish Hoang, un ex estudiante graduado de la Universidad de Wisconsin en Madison, es el autor principal del estudio.
Enlace inesperado
Las ribonucleasas son enzimas producidas por todas las células humanas que descomponen las moléculas de ARN. Degradan el ARN celular que ya no es necesario y ayudan a defenderse contra el ARN viral. Debido a la capacidad de las ribonucleasas para matar células al dañar su ARN, Raines tieneestado trabajando en el desarrollo de estas enzimas como medicamentos contra el cáncer durante aproximadamente dos décadas.
Su laboratorio también ha estado estudiando la proteína que ha evolucionado para ayudar a las células a defenderse contra las ribonucleasas, que pueden ser muy destructivas si no se controlan. Esta proteína, llamada inhibidor de ribonucleasas, se une a las ribonucleasas con una vida media de al menos tres meses.la interacción de unión a proteínas que se produce de forma natural más fuerte jamás registrada. "Eso significa que si la ribonucleasa invade las células, hay un sistema de defensa increíble", dice Raines.
Para crear un fármaco de ribonucleasa para la prueba, los investigadores lo modificaron para que los inhibidores de ribonucleasa no se unan tan fuertemente; la vida media de la interacción es de solo unos segundos. Una versión de este fármaco se encuentra ahora en una fase 1ensayo clínico, donde se ha estabilizado la enfermedad en aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes.
En el nuevo estudio, los investigadores encontraron un vínculo inesperado entre las ribonucleasas y las enzimas llamadas proteínas quinasas los objetivos de los inhibidores de la proteína quinasa, lo que los llevó a descubrir que los dos medicamentos pueden matar las células cancerosas mucho mejor cuando se usan juntospuede solo.
El descubrimiento se produjo cuando Hoang decidió intentar producir la proteína inhibidora de ribonucleasa en células humanas en lugar de en E. coli, que el laboratorio de Raines normalmente usa para producir la proteína. Sin embargo, descubrió que la versión producida por células humanasidéntico en la secuencia de aminoácidos a la proteína producida por las bacterias, unida a las ribonucleasas 100 veces más fuertemente, lo que aumentó la vida media de la interacción de meses a décadas, una fuerza de unión a proteínas nunca antes vista.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que las células humanas estaban modificando de alguna manera el inhibidor de una manera que hacía que se uniera más fuertemente. Sus estudios revelaron que, de hecho, el inhibidor producido por las células humanas tenía grupos fosfato agregados. Esta "fosforilación" hizo que el inhibidorse unen mucho más fuerte de lo que nadie había sospechado anteriormente.
Los investigadores también descubrieron que la fosforilación estaba siendo realizada por proteínas quinasas que forman parte de una vía de señalización celular llamada ERK. Esta vía, que controla cómo responden las células a los factores de crecimiento, a menudo es hiperactiva en las células cancerosas. Los inhibidores de la proteína quinasa trametiniby dabrafenib, usado para tratar el melanoma, puede cerrar la vía ERK.
"Esta fue una intersección fortuita de dos estrategias diferentes, porque razonamos que si pudiéramos usar estos medicamentos para disuadir la fosforilación del inhibidor de ribonucleasa, podríamos hacer que las ribonucleasas sean más potentes para matar las células cancerosas", dice Raines.
lucha contra la resistencia
Las pruebas de células de melanoma humano respaldaron esta idea. La combinación de un inhibidor de quinasa más una ribonucleasa fue mucho más mortal para las células cancerosas, y los medicamentos fueron efectivos a concentraciones más bajas. El inhibidor de quinasa evitó que el inhibidor de ribonucleasa se fosforilara, debilitándoloy permitiendo que la ribonucleasa tenga más libertad para realizar su función y destruir el ARN.
Si lo mismo es cierto en pacientes humanos, este enfoque podría conducir a la reducción de los efectos secundarios y una menor probabilidad de que las células tumorales se vuelvan resistentes a los medicamentos, dice Raines. Los investigadores ahora esperan probar esta combinación de medicamentos en ratones, como un paso haciaprobar la combinación en ensayos clínicos.
"Esperamos poder explorar las relaciones con algunas de las muchas compañías farmacéuticas que desarrollan inhibidores de la vía ERK, para asociarse y usar nuestro fármaco de ribonucleasa junto con los inhibidores de quinasa", dice Raines.
Los investigadores también han diseñado ratones que no producen ribonucleasas, que planean usar para estudiar más a fondo las funciones biológicas de estas enzimas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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