Un conjunto de herramientas de diagnóstico emergentes puede ayudar a identificar pacientes con cáncer de mama que tienen más probabilidades de beneficiarse de las terapias que se dirigen a enzimas importantes que alimentan una variedad de subtipos, incluidos los cánceres con triple mutación BCRA y mutación negativa. Nueva investigación de dos estudios realizados por investigadores enLa Perelman School of Medicine de la Universidad de Pensilvania se presenta hoy en el Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio 2018.
Hoy en día, algunas pacientes con cáncer de mama con mutaciones BRCA y cánceres triple negativos se tratan con inhibidores de la polimerasa poli ADP-ribosa PARP, que atrapan y destruyen la PARP-1, una enzima importante para la reparación del ADN en la que las células cancerosas dependensupervivencia. Del mismo modo, también se están desarrollando terapias que se dirigen a la glutaminasa, una enzima que alimenta algunos cánceres de seno triple negativos. Sin embargo, actualmente no existe ningún método para medir estos niveles de expresión de enzimas en pacientes. Tener un biomarcador para cuantificar esos niveles ayudaría a identificar aquellos que máses probable que se beneficie de las terapias dirigidas de forma no invasiva.
En el primer estudio Resumen # 851093, investigadores del departamento de Radiología de Penn y del Centro de Cáncer Abramson utilizaron imágenes de PET y un nuevo marcador radiactivo conocido como [18F] FluorThanatrace FTT, para medir los niveles de PARP-1 en 30mujeres con cáncer de mama con varios subtipos antes de la terapia, incluida la cirugía.
FTT, que fue desarrollado por el coautor principal Robert H. Mach, PhD, Profesor Britton Chance de Radiología en Penn, se une al PARP-1, haciéndolo visible en un escáner PET. Los investigadores correlacionaron la captación de FTTen pacientes con cáncer de mama con muestras quirúrgicas no tratadas que habían sido inmunotintadas para PARP-1 en el laboratorio. Descubrieron que el agente de imagen PET podía visualizar y medir eficazmente los niveles de PARP-1 en todos los tumores y metástasis de cáncer de mama.
Estudios anteriores del mismo equipo de investigadores han relacionado los niveles de PARP-1 con la resistencia a la terapia dirigida y han demostrado la capacidad de FTT para cuantificar los niveles de expresión de PARP en el cáncer de ovario.
"Este estudio proporciona una validación temprana de FTT como un método cuantitativo para medir la expresión de PARP-1 en el cáncer de mama", dijo la primera autora Elizabeth McDonald, MD, PhD, profesora asistente de radiología en Penn. "Es importante destacar que también muestra queel nivel de expresión de PARP-1 varía considerablemente dentro de un subtipo de cáncer de mama dado y, sorprendentemente, cualquier subtipo puede tener una alta expresión de PARP-1 ".
Muchos ensayos clínicos con PARP-1 se han centrado únicamente en el subtipo triple negativo. Sin embargo, este nuevo estudio sugiere que algunos pacientes con cánceres ER positivos, por ejemplo, pueden tener altos niveles de PARP-1 y, por lo tanto, pueden beneficiarse de este objetivoterapia.
Además, los resultados proporcionan evidencia anecdótica de que los niveles de expresión también pueden variar considerablemente en los portadores de mutaciones BRCA, lo cual es importante ya que el estado BRCA a menudo se usa como criterio para seleccionar la terapia con inhibidores de PARP, dijo McDonald.
En el segundo estudio Resumen # 851760, otro equipo de investigadores del departamento de Radiología de Penn utilizó un marcador radioactivo, fluciclovina, como agente de imagen para medir los niveles de glutamina tumoral mediante PET en modelos de ratón de cáncer de mama basado en el conocimientoque algunos cánceres de seno triple negativos dependen de la glutamina para su supervivencia y crecimiento.
Si bien la FDA aprobó la fluciclovina PET para obtener imágenes del cáncer de próstata, sus capacidades en otros tipos de cáncer son menos conocidas. Este agente ingresa y sale de las células a través de transportadores de glutamina y sufre un metabolismo mínimo.
Los investigadores de Penn unificaron este agente de imagen para observar qué efecto tendría un inhibidor de la glutaminasa CB-839 en el nivel de glutamina en el cáncer de mama triple negativo. La glutaminasa se considera un objetivo "farmacológico" porque es una enzima clave de la glutaminólisis, la víaque las células cancerosas usan para metabolizar la glutamina y las drogas de molécula pequeña.
"La evaluación del tamaño del grupo de glutamina tumoral informará el efecto farmacológico de los inhibidores de glutaminasa porque el tratamiento induce un aumento del nivel de glutamina tumoral", dijo el autor principal Rong Zhou, PhD, profesor asociado de investigación de Radiología en Penn. "Este enfoque de imagenologíapotencialmente puede proporcionar una herramienta de medicina de precisión que puede decir a los médicos desde el principio qué pacientes están respondiendo y cuáles no ".
Los investigadores demostraron que la fluciclovina podría rastrear efectivamente el cambio del nivel de glutamina tumoral en respuesta a la inhibición de la glutaminasa. Por ejemplo, la captación celular de fluciclovina aumentó después de la administración de CB-839, lo que es consistente con una mayor concentración de glutamina en el seno triple negativocélulas cancerosas y un nivel más bajo de actividad enzimática.
En comparación con la quimioterapia, que generalmente reduce los tumores rápidamente y se puede evaluar midiendo el tamaño del tumor, los medicamentos metabólicos, como los inhibidores de la glutaminasa, tardan más en afectar el tamaño del tumor. Por lo tanto, un método no invasivo que detecta la respuesta temprana a estoslas drogas serían útiles, dijo Zhou.
"Estos estudios son pasos importantes hacia el desarrollo de pruebas de imagen no invasivas muy necesarias para ayudar a medir y predecir las respuestas de los inhibidores y guiar los tratamientos para las mujeres con una amplia gama de cánceres de seno", dijo David Mankoff, MD, PhD, GerdProfesor de Radiología de Muehllehner en Penn, y coautor principal de ambos resúmenes: "Los estudios en curso en Penn continuarán expandiéndose en estos resultados y nos ayudarán a acercarnos a una posible aplicación clínica".
La investigación de McDonald's fue apoyada en parte por Susan G. Komen for the Cure CCR 16376362, el premio American Roentgen Ray Society Scholar, el NCI Cancer Center P30 CA016520 y el departamento de Radiología de Penn. La investigación de Zhou fue respaldada por el NCIR21CA198563, R01CA211337. Ambos estudios fueron apoyados por una beca de liderazgo Komen SAC130060.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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