Como parte de un diagnóstico de cáncer de seno, los médicos analizan el tumor para determinar qué terapias podrían atacar mejor la neoplasia maligna. Pero para los pacientes cuyo cáncer es triple negativo, es decir, que carecen de receptores para estrógeno, progesterona y Her2, ellas opciones de tratamiento disminuyen. Los cánceres triple negativos, o TNBC, también tienden a ser más agresivos que otros subtipos de cáncer.
Si bien se sabe que los defectos en las mitocondrias, los generadores de energía de las células, están asociados con el inicio de los cánceres de seno, actualmente no está claro si las alteraciones en el ADN mitocondrial o la función mitocondrial contribuyen a la metástasis de TNBC o su notoria resistencia a la quimioterapia.
Nuevos hallazgos de un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Pensilvania han introducido una estrategia para identificar los tumores TNBC en riesgo de metástasis y, finalmente, atacar estos cánceres con medicamentos. El trabajo, que comparó los perfiles metabólicos de diferentes tipos de cáncer-tipos, patrones identificados asociados con cánceres de seno triple negativos agresivos que apuntan a la posibilidad de una evaluación de riesgos más precisa y un tratamiento personalizado.
"Actualmente no existe un diagnóstico molecular para identificar qué pacientes con TNBC podrían responder mal a las quimioterapias disponibles", dijo Manti Guha, profesor asistente de investigación en la Facultad de Medicina Veterinaria de Penn. "Al identificar defectos mitocondriales únicos y alteraciones en la expresión de genes metabólicosEn el subconjunto más agresivo de tumores, este estudio proporciona nuevos biomarcadores moleculares que podrían identificar el subconjunto agresivo de TNBC y, lo que es más importante, ofrecer a estos pacientes opciones prometedoras para el tratamiento ".
"El papel de las mitocondrias en la enfermedad se ha pasado por alto en gran medida en la medicina occidental", agregó Douglas Wallace, director del Centro de Medicina Mitocondrial y Epigenómica del Hospital de Niños de Filadelfia y mentor y colaborador de Guha que no fue autor del"El trabajo de Manti es transformador para este cáncer en particular porque al identificar lo que es diferente sobre el sistema de energía mitocondrial en el cáncer de seno triple negativo en comparación con otras formas menos peligrosas de cáncer de seno nos da una ventana real sobre cómo podríamos intervenir".
Los coautores de Guha en el estudio, que aparece en la revista BBA: Molecular Basis of Disease, fueron Satish Srinivasan de Penn Vet, Dawei Dong, Rumela Chakrabarti y Narayan G. Avadhani; Mike Feldman y Russ P. Carstens de la Escuela de Medicina Perelman de Penn; el Hospital de Niños de Filadelfia Pichai Raman y Deanne Taylor; Yuefu Jiang y Brett A. Kaufman de la Universidad de Pittsburgh; Yuko Kijima de la Universidad de Kagohsima; y Martin Picard de la Universidad de Columbia.
En un informe anterior, Guha y sus colegas habían demostrado que, al inducir experimentalmente la disfunción mitocondrial, las células de cáncer de mama pueden reprogramarse hacia la metástasis.
"Hemos sabido durante casi un siglo que, en comparación con las células normales, los tumores tienen funciones mitocondriales deterioradas y reprogramación metabólica", dijo Guha. "Estaba interesado en identificar si había diferencias en las firmas mitocondriales entre los subtipos de tumores de mama y siesta variabilidad en el genoma mitocondrial y las funciones entre los tumores de los pacientes puede ayudar a identificar a los pacientes con cáncer que tienen un mayor riesgo de metástasis ".
Los investigadores utilizaron muestras de tejido de pacientes con diferentes subtipos de cáncer de mama, líneas definidas de cáncer y datos genómicos recopilados previamente que representan a 825 pacientes con cáncer de mama. Al examinar los números de copias de ADN mitocondrial, encontraron que los pacientes que tenían una enfermedad más avanzada eran máses probable que tengan los números de copia de ADNmt más bajos. También encontraron patrones claros en los números de copia de ADNmt entre los subtipos de cáncer de mama, con cánceres triple negativos con los números de copia más reducidos. La detección adicional reveló un desequilibrio en una secuencia particular de ADNmt que prevalecíaen tumores triple negativos pero no en otros subtipos de tumores de mama.
"Este desequilibrio de secuencia de ADNmt en particular es bastante único y no se ha informado en cánceres", dijo Guha. "Esto podría usarse para estratificar a los pacientes en diferentes categorías de riesgo".
Al examinar las líneas celulares de cáncer de mama, encontraron diferencias en el consumo de oxígeno entre los subtipos de cáncer triple negativo y otros, lo que indica una respiración celular deteriorada y, por lo tanto, la función mitocondrial en esas células.
En una amplia pantalla de 84 genes relacionados con el metabolismo, un proceso que regulan las mitocondrias, los investigadores encontraron patrones claros que caracterizaron los tumores triple negativos de otros subtipos de tumores de mama. Estos genes podrían servir como posibles objetivos terapéuticos para la intervención, o comobiomarcadores para identificar tumores de mama que tienen más probabilidades de metástasis, anotaron los investigadores.
"Observamos aberraciones mitocondriales únicas en TNBC que pueden servir como un marcador de diagnóstico de metástasis de TNBC y utilizarse para mejorar los enfoques combinados quimioterapéuticos o individualizados", dijo Guha.
Para aprovechar estos hallazgos, Guha y sus colegas están investigando si las terapias aprobadas por la FDA, o las que se encuentran actualmente en ensayos clínicos, que apuntan a las rutas metabólicas podrían resultar particularmente efectivas contra el cáncer de mama triple negativo.
El estudio fue apoyado por la Beca 569489 del Investigador Joven de la Alianza contra el Cáncer de Mama, la Beca de la Fundación de Investigación Universitaria 000002-2199 y el Premio de Afinidad de Mitocondrias Penn-CHOP.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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