La incorporación de la diversidad genética en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer resultó en una mayor superposición con las características genéticas, moleculares y clínicas de esta enfermedad humana generalizada, según un estudio financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento NIA, parte de los Institutos Nacionalesof Health. El estudio también sugiere que agregar diversidad genética puede ser clave para mejorar el poder predictivo de los estudios que utilizan modelos de ratón y aumentar su usabilidad para la investigación de medicina de precisión para el Alzheimer. Esta investigación proviene del recientemente establecido Consorcio de Resiliencia-Enfermedad de Alzheimer Resiliencia-AD y se publicó en línea el 27 de diciembre de 2018 en la revista neurona .
"Este es el primer estudio que muestra que puede replicar muchas de las características moleculares de la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón genéticamente diverso", dijo el Director de NIA Richard J. Hodes, MD "Señala una estrategia para un mejor uso del ratónmodelos para la investigación de medicina de precisión, tanto básica como traslacional, para la enfermedad de Alzheimer ".
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral progresivo e irreversible que destruye lentamente la memoria y las habilidades de pensamiento y, finalmente, la capacidad de realizar tareas simples. Se estima que hasta 5,5 millones de estadounidenses de 65 años o más viven con la enfermedad de Alzheimer, elforma más común de demencia.
Una herramienta clave entre los múltiples esfuerzos para encontrar un tratamiento o cura para el Alzheimer, los modelos de ratón permiten a los investigadores explorar aspectos genéticos, moleculares e incluso conductuales de la enfermedad que no se pueden hacer en humanos. Los investigadores, dirigidos por Catherine C.Kaczorowski, Ph.D., profesora asociada y Evnin Family Chair en Alzheimer's Research en el Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, y su estudiante graduada, la primera autora Sarah Neuner, señalaron que los modelos de ratones con mutaciones de Alzheimer son importantes para definirriesgo, así como genes protectores y mecanismos de enfermedad, y para probar eficientemente nuevas posibles intervenciones y terapias.
En este estudio, los investigadores probaron la idea de que incluir más variación genética del mundo real en un modelo de ratón de Alzheimer mejoraría la traducibilidad del modelo, lo que significa que los hallazgos tendrían más probabilidades de ser paralelos a las muchas características complejas del ser humanoPara hacer esto, combinaron un modelo de ratón bien establecido de Alzheimer familiar 5XFAD con un conjunto genéticamente diverso de ratones. Por lo tanto, todos los miembros de esta familia de ratones transgénicos portan los genes de Alzheimer familiar humano de alto riesgo, pero por lo demás tienencomposición genética diferente. El análisis detallado de este nuevo panel de ratones denominado colectivamente AD-BXD, mostró un alto grado de superposición con las características genéticas, moleculares, patológicas y cognitivas de la enfermedad de Alzheimer. Además, en presencia de idénticosGenes de riesgo de Alzheimer, las diferencias en el fondo genético condujeron a profundas diferencias en el inicio y la gravedad de los síntomas patológicos y cognitivos del Alzheimer.
A través de una serie de análisis comparativos, el equipo de investigación también descubrió que una cepa de ratón, C57BL / 6J, comúnmente utilizada para generar modelos de ratón transgénico de Alzheimer, alberga factores de resistencia que disminuyen el impacto de los genes del factor de riesgo de Alzheimer. Este nuevo hallazgo tiene dosimplicaciones importantes. Primero, sugiere que los modelos de ratones con Alzheimer con este trasfondo genético pueden no ser adecuados para la prueba de agentes terapéuticos novedosos y pueden explicar el pobre poder predictivo de los estudios de detección de drogas que usan los modelos de ratones transgénicos actuales de Alzheimer. Segundo, usando el AD-BXD panel, los genes protectores de la cepa C57BL / 6J y sus mecanismos pueden identificarse con precisión, lo que conduce a nuevos objetivos candidatos para la prevención del Alzheimer.
Los autores señalaron que el panel AD-BXD representa una nueva herramienta para comprender mejor la naturaleza heterogénea del envejecimiento normal y el Alzheimer, y para identificar con precisión los factores moleculares que conducen a la resistencia a los factores de riesgo genéticos y ambientales de enfermedades.
"La capacidad de modelar la diversidad genética y su impacto en múltiples aspectos del riesgo de enfermedad y la resistencia en ratones transgénicos de una manera robusta y reproducible permitirá a la comunidad de investigación aprender mucho más sobre la naturaleza compleja del Alzheimer mucho más rápido"dijo Suzana Petanceska, Ph.D., directora del programa en la División de Neurociencia de NIA, que supervisa el programa Resilience-AD. "Este nuevo recurso se suma a la serie de nuevos programas NIA / NIH que generan datos, herramientas analíticas y de investigación necesarias para permitirdesarrollo de fármacos más eficiente y predictivo para la enfermedad de Alzheimer ".
El equipo de Kaczorowski es uno de los 10 equipos de investigación multidisciplinarios e multiinstitucionales respaldados por el programa Resilience-AD, uno de una serie de consorcios de ciencia abierta respaldados por el NIA. Resilience-AD, lanzado en 2017, tiene como objetivo abordar por qué y cómoalgunas personas permanecen libres de demencia a pesar de tener un alto riesgo genético o de biomarcadores de Alzheimer. El programa fue desarrollado para generar una comprensión mecanicista más profunda de cómo interactúan los factores genéticos y ambientales y conducir a la capacidad de recuperación cognitiva en personas con alto riesgo de enfermedad de Alzheimer yIdentificar nuevos objetivos terapéuticos para las estrategias de prevención farmacológica y no farmacológica.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional sobre el Envejecimiento . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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