Un estudio del equipo de investigación del Hospital General de Massachusetts MGH identificó la función específica de una proteína que se encuentra en el VIH y virus relacionados que parece disminuir la propagación viral en las primeras etapas de la infección. Pero también descubrieron que, después deralentizando la propagación de la infección, esa función puede ayudar al virus a sobrevivir más tarde al evadir la respuesta inmune. Su informe ha sido publicado en célula huésped y microbio .
"El VIH usa varias proteínas con una serie de funciones predichas para cambiar los patrones migratorios de las células infectadas", dice Thorsten Mempel, MD, PhD, del Centro MGH de Inmunología y Enfermedades Inflamatorias, autor principal del informe ". Nuestra investigaciónidentificó una función particular de la proteína Nef como responsable de alterar la capacidad de las células T infectadas para migrar, disminuyendo la velocidad a la que el virus se propaga inicialmente después de la infección. Sin embargo, esa misma función permitió que el virus persistiera en un momento posterior cuando la adaptaciónLa respuesta inmune, especialmente la respuesta de las células T citotóxicas 'asesinas', se ha activado. Estos hallazgos sugieren que esta función de Nef evolucionó para ayudar al VIH a evadir la respuesta inmune pero a expensas de una propagación inicialmente más lenta en un animal infectado ".
Estudios recientes del equipo de Mempel y otros han sugerido que, en contraste con la visión convencional de que el VIH se propaga por todo el cuerpo como partículas virales libres, el virus puede ser transportado por las células T infectadas que viajan a través de los tejidos y el sistema circulatorio yluego propague la infección por contacto directo con las células no infectadas. Dado que se ha demostrado previamente que Nef regula a la baja la función de varias proteínas involucradas en la transducción de señales y que interrumpe los procesos que se cree que conducen la migración celular, el equipo de MGH analizó exactamente cómo Nefy otras proteínas del VIH ejercen sus efectos sobre la motilidad de las células T infectadas.
Sus experimentos en ratones con elementos clave de un sistema inmune humano, el único modelo animal capaz de infectarse con VIH, respaldaron hallazgos previos de que Nef reduce la migración de células infectadas al interrumpir el ensamblaje y desensamblaje de una proteína llamada actinaen filamentos ramificados. Los filamentos de actina apoyan la forma de las células y les permiten moverse empujando la membrana externa hacia un lado mientras retraen la membrana en el otro extremo. Esta función de Nef se lleva a cabo a través de la interacción de un "parche hidrofóbico"- un grupo de aminoácidos que repelen el agua muy cerca de la superficie de la proteína, con un grupo de proteínas celulares que incluye una enzima llamada PAK2.
En las primeras semanas después de que las hembras ratones fueron inoculadas por vía vaginal con dos cepas de VIH, una con una forma mutada de Nef en la cual el parche hidrofóbico se rompe y una cepa no mutada, la cepa Nef-mutante se volvió dominante, lo que implica que Tlas células infectadas con esa cepa habían propagado la infección más rápidamente que aquellas con la cepa no mutada, pero con el tiempo la cepa mutante desapareció y la cepa no mutada del VIH se volvió dominante, coincidiendo con una mayor actividad de la respuesta de células T citotóxicas anti-VIH.También descubrió que el beneficio para la supervivencia viral conferido por el parche hidrofóbico en la forma no mutada de Nef no se observó en los estudios celulares, lo que sugiere que se había desarrollado en respuesta a las presiones del sistema inmune presentes en un animal vivo.
"Sabemos que otras funciones de Nef parecen haber evolucionado principalmente para ayudar al VIH a evadir la respuesta inmune, por lo que tiene sentido que la interrupción del citoesqueleto de actina tenga un propósito similar", dice Mempel, quien es profesor asociado de medicina enHarvard Medical School. "El hecho de que esto aparezca solo en animales vivos sugiere claramente que importantes propiedades biológicas del virus no son evidentes en los sistemas de cultivo celular tradicionalmente utilizados para estudiar el VIH. Esto significa que todavía hay mucho por descubrir sobre lo que el VIH puedehacer y cuáles son sus debilidades potenciales. Es importante destacar que, si es posible atacar la capacidad de Nef para alterar el citoesqueleto, podríamos aumentar la vulnerabilidad del VIH a las estrategias de tratamiento antivírico, como la vacunación o la neutralización de anticuerpos ".
Los coautores principales de la célula huésped y microbio informe son Shariq Usmani, PhD, Centro MGH para Inmunología y Enfermedades Inflamatorias CIID, y Thomas Murooka, PhD, Universidad de Manitoba. Otros coautores son Maud Deruaz, PhD, Radwa Sharaf, Mauro Di Pilato, PhD, VladimirVrbanac, Andrew Tager, MD, y Andrew Luster, MD, PhD, MGH CIID; Karen Power y Todd Allen, PhD, Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard; y Paul Lopez, Ryan Hnatiuk y Wan Hon Koh, PhD, Universidadde Manitoba. El apoyo para el estudio incluye subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud AI097052, DA036298 y AI078897.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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