Casi dos décadas después de que una clase de medicamentos contra el cáncer que alguna vez fueron prometedores llamados inhibidores de MMP fallaron misteriosamente en ensayos clínicos, los científicos creen que pueden tener una explicación de lo que salió mal.
Los hallazgos en C. elegans los gusanos podrían conducir a mejores formas de prevenir los primeros pasos de la metástasis, la propagación de la enfermedad responsable del 90 por ciento de las muertes por cáncer.
los inhibidores de MMP tenían como objetivo bloquear un grupo de enzimas que durante mucho tiempo se consideró clave para la propagación del cáncer. Llamadas metaloproteinasas de matriz, las enzimas ayudan a disolver la membrana externa resistente que rodea los tumores y los tejidos sanos, permitiendo que las células cancerosas escapen de sus ubicaciones originales y se establezcantienda en otros órganos.
Sin embargo, a pesar de los resultados prometedores en ratones, los inhibidores de MMP no ayudaron a las personas con cáncer a vivir más tiempo y algunos pacientes desarrollaron efectos secundarios graves.
Los nuevos hallazgos, de un equipo dirigido por el profesor de biología David Sherwood de la Universidad de Duke, sugieren que las células invasoras cambian a la fuerza bruta y construyen un ariete cuando sus enzimas disolventes no están disponibles.
El estudio aparecerá en línea el 24 de enero en la revista Célula del desarrollo .
Para hacer metástasis, una célula tumoral primero debe penetrar una densa malla de proteínas y otras moléculas llamadas membrana basal, que rodea los tejidos como una envoltura de Kevlar.
Sherwood y su equipo estudian un proceso similar en gusanos transparentes de 1 milímetro que, a diferencia de los tumores humanos, permiten a los investigadores observar las células invasoras en acción.
Las células de gusanos normales usan sus enzimas MMP para ayudar a cortar la matriz de proteínas en la membrana basal como tijeras moleculares, dicen los investigadores. Pero las células en gusanos "noqueados" que carecen de las enzimas MMP en su lugar construyen una gran protuberancia que golpea y destruye sucon fuerza bruta, dijo la científica investigadora Laura Kelley, quien dirigió los experimentos.
Normalmente, la célula invasora empuja a través de un agujero estrecho, "algo así como el túnel de escape en 'The Shawshank Redemption'", dijo Sherwood. "Pero en los gusanos knockout es más como el Kool-Aid Man cuando atraviesa las paredes".
Los investigadores también encontraron que la protuberancia está llena de redes rígidas de filamentos de actina para un golpe más duro. Para alimentar los golpes, la célula también mueve las mitocondrias, las plantas de energía de la célula, al sitio del carnero.
El equipo también desarrolló una técnica de detección que les permitió identificar y apuntar a un gen mitocondrial en el que las células invasoras dependen en ausencia de MMP, y pudieron evitar que las células se infiltraran.
Los investigadores esperan que su trabajo en gusanos identifique objetivos farmacológicos que algún día podrían probarse en combinación con inhibidores de MMP para tratar mejor la metástasis en humanos.
Si los investigadores pueden desarrollar medicamentos que inhiban tanto las enzimas MMP como los arietes, pueden bloquear más eficazmente la invasión celular y evitar la propagación del cáncer.
Esta investigación fue financiada por la American Cancer Society 129351-PF-16-024-01-CSM, la Leukemia and Lymphoma Society 3601-11 / 388-0036, el National Cancer Institute 4R00CA154870-03,los Institutos Nacionales de Salud F32GM103148, NIGMS R35, MIRA GM118049, R21HD084290, Fundación Asociación para la Investigación sobre el Cáncer y la Universidad de Investigación PSL ANR-10-IDEX-0001-02 PSL.
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Materiales proporcionado por Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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