Un equipo dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH descubrió que la actividad de una vía de señalización importante aumenta con el envejecimiento y la insuficiencia cardíaca. En su informe publicado en Medicina traslacional de la ciencia , describen evidencia de modelos humanos y animales de que el aumento de la actividad del receptor de activina tipo II ActRII se correlaciona con un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y que inhibir ActRII puede mejorar la función cardíaca en modelos de ratón.
"La edad ha sido reconocida como uno de los principales factores de riesgo de enfermedad cardíaca, si no el dominante, pero por qué no se conoce bien", dice Jason Roh, MD, del Corrigan Minehan Heart Center en MGH, autor principaldel informe ". Nuestros hallazgos sugieren que la vía ActRII juega un papel importante en la intersección entre el envejecimiento y la enfermedad cardíaca y que inhibirla podría ofrecer nuevas estrategias de tratamiento muy necesarias para la insuficiencia cardíaca, una enfermedad mortal que también es la causa número unode hospitalización para adultos mayores "
La vía ActRII es compleja en la cual múltiples proteínas circulantes se unen a los receptores ActRII, provocando señales moleculares importantes para funciones que van desde el crecimiento muscular hasta la reproducción. Su papel potencial en el envejecimiento y la insuficiencia cardíaca ha sido controvertido, ya que los niveles de algunos ligandos ActRII- Se descubrió que las moléculas que se unen al receptor disminuyen con el envejecimiento, mientras que otras aumentan. El equipo dirigido por MGH analizó los niveles de los principales ligandos de ActRII y otros biomarcadores de la activación general de la vía y encontró evidencia tanto en pacientes humanos como en humanos.modelos de insuficiencia cardíaca en ratones que aumentan la actividad de ActRII en el envejecimiento y la insuficiencia cardíaca.
Experimentos adicionales encontraron que los niveles de la molécula de señalización activina A eran tres veces más altos en ratones de edad avanzada en comparación con los ratones más jóvenes y que el aumento de los niveles circulantes de activina A condujo a la disfunción cardíaca en ratones jóvenes. Por el contrario, la inhibición de ActRII mejoró la función cardíaca en varios modelos de ratonesde insuficiencia cardíaca. Los investigadores también encontraron que el aumento de la señalización de ActRII conduce a la descomposición de SERCA2a, una proteína crítica involucrada en la regulación de la función cardíaca, que se sabe que disminuye tanto en el envejecimiento como en la insuficiencia cardíaca.
"Estudios anteriores han demostrado que el aumento de los niveles de SERCA2a puede mejorar la función del corazón que falla", dice Roh, un instructor de medicina en la Harvard Medical School HMS. "Según nuestros hallazgos, creemos que la sobreactivación de ActRIIla señalización conduce a una mayor degradación de SERCA2a en el músculo cardíaco y que inhibir ActRII puede ofrecer una nueva estrategia para aumentar los niveles de proteína SERCA2a en el corazón que falla ". De hecho, al usar varios inhibidores de ActRII que se están probando actualmente en humanos para otras indicaciones, elLos investigadores encontraron que inhibir esta vía en modelos animales de insuficiencia cardíaca aumentó dramáticamente la función del corazón que falla.
El autor principal y correspondiente Anthony Rosenzweig, MD, jefe de la División de Cardiología de MGH, dice: "Cada vez es más claro que la vía ActRII está involucrada en muchas de las enfermedades crónicas asociadas con el envejecimiento, como la insuficiencia cardíaca, los músculospérdida y enfermedades neurovasculares. Los resultados de este estudio deben ser validados en modelos animales más grandes antes de ser probados en insuficiencia cardíaca humana; y dado que la vía ActRII es tan compleja, necesitamos desarrollar formas de determinar rigurosamente cómo cambian los diversos componentes enel contexto del envejecimiento y la enfermedad "
Agrega: "Aunque tenemos algunos tratamientos para la insuficiencia cardíaca, el pronóstico general es pobre para muchos pacientes, y el número de pacientes que estamos viendo con insuficiencia cardíaca está aumentando rápidamente debido al envejecimiento de nuestra población. Así que encontrar nuevoslos enfoques para tratar la insuficiencia cardíaca tienen importantes implicaciones para la salud pública en el futuro ". Rosenzweig es la profesora de medicina Evelyn y James Jenks y Paul Dudley White en el campo de la cardiología en el HMS.
coautores de la Medicina traslacional de la ciencia el trabajo incluye a Christine Seidman, MD, y Jonathan Seidman, PhD, Brigham and Women's Hospital; Robert Gerszten, MD, Beth Israel Deaconess Medical Center; Se-Jin Lee, MD, PhD, University of Connecticut School of Medicine; y Estelle Lach-Trifilieff, PhD, y David Glass, MD, Institutos Novartis para la Investigación Biomédica. El estudio fue apoyado por las subvenciones AG061034, HL122987, HL135886, TR000901, AR060636, HL132320 y HL080494 de la Asociación Nacional del Corazón de Estados Unidos;y 14FTF20440012, y el Fondo Frederick e Ines Yeatts para investigación innovadora.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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