En una investigación que arroja células como curadores de su propia historia, los científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber han descubierto que los tejidos adultos retienen una memoria, inscrita en su ADN, de las células embrionarias de las que surgieron. El descubrimiento condujo a una aún másintrigante: que la memoria es completamente recuperable: bajo ciertas condiciones, las células pueden reproducir la historia de su desarrollo a la inversa para activar genes que estaban activos en el estado fetal.
Los hallazgos, publicados en línea hoy por la revista célula molecular , anule la suposición científica predominante de que los tejidos adultos tienen pocos rastros de sus orígenes embrionarios. El descubrimiento es especialmente relevante para el campo de la medicina regenerativa, porque sugiere que las células de los pacientes pueden ser inducidas a una etapa más temprana de desarrollo y luego permitirsemadurar en tejidos adultos que se pueden usar para reemplazar órganos enfermos o defectuosos. También es prometedor para la investigación del cáncer, particularmente en la capacidad de las células cancerosas de activar genes no utilizados durante mucho tiempo para ayudarlos a extenderse por todo el cuerpo.
"Descubrimos que las células adultas mantienen un catálogo de todos los genes en uso temprano en el desarrollo, un registro de la etapa en que se forman los órganos y tejidos dentro del embrión", dice el autor principal del nuevo estudio, RameshShivdasani, MD, PhD, de Dana-Farber, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School y Harvard Stem Cell Institute. "Más allá de la existencia de este archivo, nos sorprendió descubrir que no permanece permanentemente encerradopero las células pueden acceder a él bajo ciertas condiciones. Las implicaciones de este descubrimiento sobre cómo pensamos sobre las capacidades de las células y para el tratamiento futuro de enfermedades degenerativas y de otro tipo son potencialmente profundas ".
La "memoria embrionaria" descubierta por Shivdasani y sus colegas toma la forma de moléculas llamadas grupos metilo que se unen y se separan del ADN dentro de las células. La colocación de estos grupos metilo - a qué parte del ADN se unen, y enqué números: determina qué genes están activos y cuáles no. La disposición de los grupos metilo en una sección dada de ADN se conoce como su patrón de metilación.
En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en el patrón de metilación de regiones de ADN conocidas como potenciadores. Los potenciadores pueden considerarse claves para activar y desactivar genes. Para activar un gen, el ADN forma un bucle que acerca un potenciador ala parte de codificación del gen: la sección que contiene el plan para hacer una proteína. Luego, junto con otras regiones de ADN y proteínas especializadas, el código genético incorporado en el ADN se convierte en ARN.
En el transcurso del desarrollo embrionario y fetal, a medida que las células evolucionan para adoptar las características específicas de los cientos de tipos de tejidos adultos, las células "constantemente toman decisiones sobre qué tipo de célula se convertirán", explica Shivdasani ".el proceso, conocido como diferenciación celular, implica que las células enciendan y apaguen diferentes genes usando diferentes potenciadores ". En cada etapa del desarrollo, conjuntos particulares de potenciadores se activan, al igual que las secciones individuales de una orquesta durante diferentes partes de una sinfonía".
En el momento en que un niño está completamente formado, el conjunto de potenciadores activos permanece en gran medida sin cambios durante el resto de la vida aunque el hígado, por ejemplo, se hace más grande a medida que el niño crece, su identidad como hígado es consistente.en su mayor parte, los mejoradores que se utilizaron al principio del desarrollo pero que ahora están inactivos "parecen haber sido apagados", dice Shivdasani. "No parecen tener las características de la actividad".
Una de las características distintivas de los potenciadores es que ciertas secciones de ellos, donde la molécula C del código genético es seguida por la molécula G, están en gran parte desprovistos de grupos metilo, un estado conocido como hipometilación. Esto es cierto inclusode los potenciadores que se han apagado después de que finalizó su papel en el desarrollo embrionario. Sin embargo, los científicos no sabían cuán extensamente las células conservan esta memoria de sus primeras encarnaciones, y si se puede acceder a estos recuerdos.
Los resultados del nuevo estudio fueron esclarecedores en ambos aspectos. En las células intestinales de ratones adultos, Shivdasani y sus colegas encontraron un archivo casi completo de potenciadores que estaban activos en las etapas formativas del desarrollo intestinal. Además, encontraron que en elEn ausencia de una proteína llamada Polycomb Repressive Complex 2 PRC2, la mayoría de estos potenciadores de naftalina regresaron a la actividad dentro de dos semanas PRC2 es una de las principales proteínas utilizadas por las células para desactivar genes específicos.
"Mostramos que las células adultas no solo retienen un recuerdo del período embrionario y fetal, sino que, en determinadas circunstancias, este recuerdo puede recuperarse", comenta Shivdasani. "El archivo se almacena de forma segura y puede recuperarse con notable especificidady precisión "
En este punto, los investigadores solo pueden especular sobre por qué las células adultas conservan estos recuerdos moleculares. Una posibilidad es que sean simplemente reliquias de una etapa anterior del linaje de las células: fósiles de su curso de desarrollo. Otra es que las células puedenes necesario convocar estos recuerdos, para que cobren vida, en efecto, a fin de generar tejido fresco para reparar el daño ". Si el cuerpo necesita regenerar el tejido dañado, puede ser necesario que las células dentro de ese tejido se reproduzcanlo que sucedió en el embrión ", afirma Shivdasani
Los hallazgos pueden abrir un nuevo capítulo en medicina regenerativa, ya que los científicos exploran si la memoria celular puede aprovecharse para generar tejido de reemplazo para órganos dañados o enfermos, dicen los autores del estudio. Dado que dicho tejido se derivaría de las propias células de los pacientes, no habría riesgo de rechazo por parte del sistema inmune.
El descubrimiento también puede ser prometedor para el tratamiento del cáncer. Se cree que una de las formas en que las células cancerosas obtienen la capacidad de abandonar el tumor original y hacer metástasis es mediante la activación de genes que estuvieron activos durante el desarrollo fetal pero que luego quedaron inactivos.mantener un registro de sus potenciadores una vez activos puede sugerir nuevos objetivos para las terapias destinadas a detener o prevenir la metástasis en los pacientes.
El autor principal del estudio es Unmesh Jadhav, PhD, de Dana-Farber, Brigham and Women's y Harvard Medical School. Los coautores son Huafeng Xie, PhD, de Dana-Farber y Harvard Medical School; Nicholas K. O'Neill, Zachary Herbert, MS y Shariq Madha, de Dana-Farber; Alessia Cavazza, PhD, y Kushal K. Banerjee, de Dana-Farber, Brigham and Women's, y Harvard Medical School; Veronica Saenz-Vash y Huili Zhai,PhD, de los Institutos Novartis de Investigación Biomédica; y Stuart Orkin, MD, de Dana-Farber, el Instituto Médico Howard Hughes, la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto de Células Madre de Harvard.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud otorga R01DK081113, R01DK082889, U01DK103152, F32DK103453, K01DK113067 y P50CA127003; el Programa Dana-Farber Cancer Institute-Novartis Drug Discovery; una beca de la Fundación Americana del Cáncer de Italia;regalos de la familia Lind.
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Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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