Un fungicida comúnmente utilizado por la industria agrícola para proteger los granos, las frutas y las verduras del daño del moho parece matar los hongos por un mecanismo previamente no caracterizado que proporciona un choque metabólico a las células, según una nueva investigación.
El fungicida, fludioxonil, se diseñó originalmente para proteger las semillas durante el almacenamiento, pero fue tan eficaz para limitar el daño por moho que ahora se usa ampliamente para tratar los productos después de la cosecha y extender su vida útil. Mientras que los científicos saben desde hace mucho tiempo que una proteína es única paraSe necesitan hongos para que fludioxonil mate células fúngicas, el mecanismo exacto por el cual fludioxonil funciona no ha quedado claro.
Un nuevo trabajo de investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison muestra que los hongos expuestos al fludioxonil experimentan un aumento en la concentración de una molécula de estrés reactivo que desencadena una cascada bioquímica en los hongos que conduce a la muerte celular.
Los investigadores crearon cepas mutantes de levadura resistentes al fungicida, que proporcionaron información sobre cómo los hongos perciben el daño causado por fludioxonil y se comprometen a una vía metabólica de la que no pueden recuperarse. Comprender este mecanismo puede ayudar a los investigadores a evaluar el papel que juega fludioxonilen el sistema agrícola y puede iluminar mejor cómo las drogas matan a los patógenos fúngicos y cómo los hongos desarrollan resistencia a los químicos antifúngicos.
La investigación se publica el 25 de marzo en la revista Informes científicos . El trabajo fue dirigido por Tristan Brandhorst e Iain Kean en el laboratorio de Bruce Klein, profesor de pediatría, medicina interna y microbiología médica e inmunología en UW-Madison y la Escuela de Medicina y Salud Pública de la UW.
Desde su introducción en 1993 por el progenitor de la compañía agroquímica Syngenta, se creía que fludioxonil se dirigía directamente a una proteína en las células fúngicas conocida como histidina quinasa híbrida, o HHK para abreviar. Syngenta planteó la hipótesis de que fludioxonil se unía directamente a HHK paraactivar una vía bioquímica que hace que las células fúngicas se maten inadvertidamente
"HHK es un poco inusual ya que está altamente conservado en todo el reino fúngico y no está presente en los humanos", dice Klein. "También ofreció la oportunidad de aclarar un objetivo farmacológico que podría ser selectivo para los microbios fúngicos y, por lo tanto,no tóxico en humanos "
Entonces, el laboratorio de Klein se propuso comprender cómo el fludioxonil atacó a HHK. Pero en 2016, informaron que, aunque fludioxonil requiere que la proteína HHK mate hongos, el pesticida y la proteína no interactúan directamente, dejando el verdadero mecanismo de acción de fludioxonil en elEn el estudio actual, los investigadores resolvieron probar posibilidades alternativas de cómo funciona el fludioxonil.
Descubrieron que el fludioxonil causó una forma de estrés celular en hongos llamado estrés oxidativo. El estrés oxidativo es bastante común y es causado por una combinación del oxígeno en el aire y el daño celular de los factores estresantes como la luz ultravioleta. Los investigadores especularon que HHK actuócomo un sensor que fue activado por el estrés oxidativo para promover la muerte celular.
Sorprendentemente, cuando el equipo de Klein expuso los hongos a varias formas de estrés oxidativo, las células se mantuvieron saludables. Claramente, mientras que el pesticida produjo estrés oxidativo, este estrés por sí solo no fue suficiente para provocar la muerte celular a través de HHK.
Mientras buscaba evidencia de daño por estrés oxidativo, Kean suministró a las células fúngicas dimedona, una sustancia química que puede aliviar un tipo diferente de estrés celular llamado estrés aldehídico. El estrés aldehídico es causado por aldehídos, como el formaldehído conservante, que es altamentereactivo. Con dimedone alrededor para suprimir el estrés aldehídico, los hongos se volvieron resistentes al fludioxonil, lo que sugiere que el estrés aldehídico podría ser el eslabón perdido entre fludioxonil y HHK.
Al buscar aldehídos desencadenados por fludioxonil, los investigadores identificaron un pico en el aldehído metilglioxal, un químico particularmente reactivo que puede dañar tanto el ADN como las proteínas celulares. El metilglioxal normalmente se forma en pequeñas cantidades a medida que las células descomponen los azúcares, pero las células poseen enzimas catalíticaspara descomponerlo antes de que se convierta en un problema. El laboratorio de Klein descubrió que el fludioxonil inhibía una de las enzimas involucradas en el metabolismo de los azúcares de una manera que hace que libere metilglioxal adicional, que a su vez activa la cascada letal HHK.
"La lección para llevar a casa es que el fludioxonil es multifactorial. No compromete las células por un mecanismo solitario. Tiene el potencial de dañar las células de varias maneras", dice Brandhorst. "Y el estrés aldehídico es particularmente problemático porque su daño es difícildetectar."
Durante el estudio, los investigadores modificaron HHK para que sea resistente al fludioxonil. HHK tiene varios aminoácidos que contienen azufre dentro de su estructura proteica, y estos aminoácidos pueden usar los átomos sensibles de azufre para detectar y responder a condiciones ambientales como los aldehídos.Cuando los investigadores eliminaron el azufre, HHK ya no respondió al fludioxonil y las células se volvieron resistentes, señalando la importancia de estos átomos de azufre sensibles en la detección de los aldehídos inducidos por fludioxonil.
Los investigadores señalan que la capacidad del fludioxonil para actuar sobre una enzima metabolizadora de azúcar común a todas las células, y para producir el compuesto dañino metilglioxal, puede significar que el pesticida tiene más potencial para dañar las células no fúngicas de lo que se pensaba anteriormente.El fludioxonil se ha considerado seguro para su uso, los autores del estudio actual sugieren que los efectos de este pesticida ampliamente utilizado en los animales deben ser reexaminados.
"Hay más para estudiar aquí", dice Klein.
El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, el NIAID otorga U19 AI109673, R01 AI035681 y R21 AI123758.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Wisconsin-Madison . Original escrito por Eric Hamilton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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