Investigadores del Instituto Wistar y la Universidad del Sur de Florida han avanzado un nuevo compuesto que se dirige específicamente a la respuesta al estrés del retículo endoplasmático ER que con frecuencia se hiperactiva en el cáncer y promueve la supervivencia de las células cancerosas durante condiciones estresantes. El nuevo compuesto tiene una característica única.propiedades químicas que permiten una activación precisa y pueden usarse para rastrear su actividad in vivo gracias a la emisión de fluorescencia. La investigación se publicó en línea en el Revista de Química Medicinal .
El ER es una estructura celular que supervisa el plegamiento y ensamblaje de proteínas, y activa los mecanismos de respuesta al estrés en respuesta a la acumulación de proteínas mal plegadas u otras condiciones estresantes, incluido el bajo nivel de oxígeno.
"Ciertos cánceres dependen de la función protectora de la respuesta al estrés de la sala de emergencias para mantener su crecimiento en condiciones ambientales estresantes", dijo Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., profesor asociado en el Programa de inmunología, microambiente y metástasis de Wistar, y coautor principal del estudio con Juan R. Del Valle, Ph.D., de la Universidad del Sur de Florida. "Nosotros y otros grupos demostramos que atacar genética y farmacológicamente la sala de emergencias es una forma muy efectiva de atacar varios tumores".
El laboratorio Hu ha estado avanzando activamente en un programa de investigación para el desarrollo de compuestos para bloquear las funciones vitales de la respuesta al estrés ER, específicamente los inhibidores de la proteína IRE1 que detecta el estrés ER y responde activando una cascada de eventos celulares. Además deAl inducir la apoptosis de las células tumorales, estos compuestos activan la función de las células T antitumorales e inhiben las células inmunosupresoras asociadas al tumor in vivo en modelos de ratón, lo que resulta en la reducción del tumor.
"Esta clase de inhibidores ha mostrado una promesa terapéutica en varios tipos de cáncer, incluida la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de Burkitt", dijo Hu. "Por lo tanto, estamos muy interesados en llevarlos a la clínica".
En este estudio, a través de una serie de modificaciones químicas, Hu y sus colaboradores crearon una molécula llamada PC-D-F07 que es farmacológicamente inactiva y requiere que la radiación UV se "encienda" y se convierta en el D-F07 activo, que esun inhibidor muy potente de la función IRE-1.
La nueva estrategia de profármacos mejora la eficacia de los inhibidores de IRE-1 y permite un control preciso de su actividad en un momento y lugar precisos por irradiación UV. Es importante destacar que, una vez activo, D-F07 emite fluorescencia que puede rastrearse en las células y potencialmente envivo, proporcionando una lectura de la terapia en tiempo real. Esta nueva estrategia para la liberación de actividad farmacológica mediada por estímulos proporciona una plataforma prometedora para enfocarse en la respuesta al estrés ER para la terapia contra el cáncer y para desarrollar otros inhibidores potentes.
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Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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