Un nuevo estudio importante revela que los pacientes con cáncer de intestino que han dejado de responder a un medicamento dirigido ampliamente utilizado podrían beneficiarse de la inmunoterapia.
Los científicos descubrieron que los tumores intestinales que inicialmente habían respondido al cetuximab antes de desarrollar resistencia se hicieron más visibles para el sistema inmunitario, lo que los dejó potencialmente vulnerables a las inmunoterapias.
Un ensayo clínico de fase II ya ha comenzado a evaluar el posible beneficio de la inmunoterapia en pacientes que han dejado de responder al cetuximab.
Un equipo del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, y The Royal Marsden NHS Foundation Trust descubrió los diversos mecanismos complejos por los cuales los cánceres intestinales se volvieron resistentes al cetuximab. Su estudio no solo pudo conducir a nuevos enfoques de tratamiento sino también a pruebaspara evaluar qué pacientes tienen más probabilidades de desarrollar resistencia al cetuximab más rápidamente.
La investigación se publica en la revista célula cancerosa hoy lunes y fue financiado en gran parte por Cancer Research UK, con el apoyo adicional del Centro de Investigación Biomédica NIHR en el Instituto de Investigación del Cáncer ICR y The Royal Marsden.
Los investigadores estudiaron muestras tumorales de 35 personas con cáncer de intestino avanzado que fueron tratadas como parte de un ensayo clínico de cetuximab dirigido por el ICR y The Royal Marsden.
Cetuximab es efectivo para algunas personas con cáncer de intestino avanzado, pero el tratamiento solo funciona en aproximadamente la mitad de los pacientes, y la mayoría finalmente dejará de responder a medida que su cáncer se vuelva resistente a los medicamentos. Una vez que los tumores intestinales evolucionan para volverse resistentes al cetuximab, los pacientes tienenopciones de tratamiento muy limitadas y se necesitan desesperadamente nuevas terapias.
El nuevo estudio ofrece una imagen detallada de las diferentes formas en que los cánceres intestinales pueden evadir el tratamiento con cetuximab desde el principio o mediante la resistencia a los medicamentos adquirida.
Sorprendentemente, los investigadores solo pudieron encontrar cambios genéticos que podrían explicar el desarrollo de resistencia a los medicamentos en el 36 por ciento de los tumores que estudiaron.
Pero en cinco de cada siete pacientes que habían dejado de responder al cetuximab, las células no cancerosas se infiltraron fuertemente en los tumores del tejido de soporte alrededor del tumor, lo que nutrió las células cancerosas y las ayudó a crecer durante el tratamiento.
Este hallazgo se suma a nuestra comprensión de la naturaleza compleja de la evolución del cáncer, en la cual los tumores a menudo adoptan estrategias genéticas para evadir el tratamiento o cambiar su entorno como un enfoque no genético para desarrollar resistencia a los medicamentos.
El equipo de investigación luego estudió los diferentes tipos de células inmunes en las muestras de tumores antes y después del tratamiento con cetuximab, en un esfuerzo por encontrar nuevas formas de abordar los cánceres resistentes a los medicamentos.
Los investigadores encontraron que, en promedio, las células inmunes que matan el cáncer eran seis veces más activas en tumores que se habían vuelto resistentes al cetuximab que aquellos que no habían respondido al medicamento desde el principio.
Los investigadores creen que el cetuximab mata las células cancerosas de una manera que envía señales que atraen las células inmunes al tumor, y sus hallazgos sugieren que las inmunoterapias diseñadas para quitar los frenos del sistema inmunitario podrían ser eficaces en estos cánceres.
Los investigadores del ICR y The Royal Marsden ahora han comenzado un ensayo clínico de fase II de una combinación de dos medicamentos de inmunoterapia, nivolumab y relatlimab, en pacientes con cáncer de intestino avanzado cuyos tumores han dejado de responder a una combinación de cetuximab y quimioterapia.
El nuevo estudio también identificó seis nuevos mecanismos genéticos que pueden causar resistencia al cetuximab en pacientes. Estos hallazgos podrían conducir al desarrollo de mejores pruebas para seleccionar pacientes que no responderán al cetuximab desde el principio o dejarán de responder rápidamente.para que puedan identificarse temprano y, cuando sea posible, cambiarse a tratamientos alternativos.
La nueva investigación forma parte de la ambiciosa estrategia de la ICR para comprender y superar la evolución del cáncer y la resistencia a los medicamentos a través del primer programa de descubrimiento de medicamentos 'darwiniano' del mundo.
El ICR, un instituto de caridad e investigación, está recaudando los últimos £ 15 millones de una inversión de £ 75 millones en un nuevo Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer para albergar el programa de investigación, que tiene como objetivo crear una nueva generación de 'anti-tratamientos de evolución.
El Dr. Marco Gerlinger, líder del equipo de oncogenómica traslacional en el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, y consultor médico oncólogo en el Royal Marsden NHS Foundation Trust, dijo :
"En nuestro nuevo estudio, hemos arrojado luz sobre la compleja biología que subyace en la capacidad de los cánceres de intestino para evadir el tratamiento con el fármaco objetivo, cetuximab.
"La mayoría de los cánceres intestinales son 'desiertos inmunes', por lo que es enormemente emocionante ver que el cetuximab atrae las células inmunes a estos tumores. En el ICR y The Royal Marsden, ya hemos comenzado un ensayo clínico de inmunoterapia en personas cuyos tumores intestinalesse han vuelto resistentes al cetuximab y la quimioterapia. Estoy ansioso por ver si la inmunoterapia puede liberar las células inmunes y reducir estos tumores.
"Nuestros hallazgos también podrían conducir a mejores pruebas para que las personas con cambios en sus tumores que significan que es poco probable que respondan al cetuximab, o que probablemente dejen de responder, puedan evitar un tratamiento innecesario"
El profesor David Cunningham, Director del Centro de Investigación Biomédica de NIHR en The Royal Marsden NHS Foundation Trust y The Institute of Cancer Research, Londres, dijo :
"Esta investigación subraya la importancia de comprender cómo evoluciona el cáncer, especialmente cuando ocurre como un efecto directo del tratamiento. En este estudio, el anticuerpo cetuximab hizo que los tumores de cáncer colorrectal sean potencialmente susceptibles a la inmunoterapia. Este hallazgo podría tener implicaciones para los tratamientos que brindamosa pacientes con esta enfermedad "
Rachel Shaw, Gerente de Información de Investigación en Cancer Research UK, dijo :
"El cáncer de intestino es el cuarto cáncer más común en el Reino Unido, y es el segundo mayor asesino del cáncer. La resistencia al tratamiento sigue siendo una gran parte del desafío, por lo que es vital que encontremos nuevas formas de tratar esta enfermedad".
"Si bien el cetuximab funciona bien para muchas personas, la mayoría finalmente dejará de responder a su tratamiento. Profundizar en la mecánica de cómo el cetuximab cambia la biología de los tumores intestinales nos ha dado una valiosa información sobre cuál podría ser el próximo mejor paso de tratamiento, yesperamos ver los resultados de la prueba "
El profesor Sir Mel Greaves, quien será Director de Evolución del Cáncer dentro del nuevo Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer de ICR, dijo: "Los cánceres son un objetivo en movimiento, que se adaptan y evolucionan constantemente en su entorno para que puedan sobrevivir, progresar y evadir el tratamientoComo muestra este interesante estudio, los cánceres no siempre necesitan acumular cambios genéticos para volverse resistentes a los medicamentos, sino que también pueden modificar su comportamiento y su entorno inmediato de formas complejas y sutiles para que los tratamientos sean ineficaces.
"Al desentrañar los mecanismos que sustentan la evolución y la adaptación del cáncer en respuesta a los medicamentos, nuestra investigación apunta a abrir nuevas estrategias de tratamiento, en este caso mediante el uso de inmunoterapia en los cánceres intestinales que se han vuelto más visibles para el sistema inmunitario. Es unenfoque que se encuentra en el corazón de los planes pioneros de ICR para crear una nueva generación de tratamientos contra la evolución, una vez que hemos recaudado los últimos £ 15 millones para completar nuestro Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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