Los trasplantes de médula ósea de células madre hematopoyéticas se han convertido en el tratamiento estándar para una serie de afecciones, incluidos los cánceres de la sangre y los sistemas linfáticos, la anemia falciforme, los trastornos metabólicos hereditarios y el daño por radiación. Desafortunadamente, muchos trasplantes de médula ósea fallan debido al rechazo porel sistema inmune del paciente o la enfermedad de injerto contra huésped en la cual las células de la médula transplantadas atacan a las células sanas del paciente, las cuales pueden ser fatales. Se sabe que las células del estroma mesenquimatoso MSC secretan compuestos que modulan el sistema inmune y tienense mostró prometedor para mitigar estos problemas en ensayos con animales. Sin embargo, los resultados clínicos con MSC han sido decepcionantes hasta ahora, ya que se eliminan rápidamente del cuerpo y pueden provocar el ataque del sistema inmune de los pacientes, y los esfuerzos para encapsular MSC en biomateriales protectores han resultadoen hidrogeles grandes y voluminosos que no pueden administrarse por vía intravenosa y comprometen las funciones de las células.
Hoy, en un principio científico, los investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada, la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John SE Paulson de Harvard SEAS y la Iniciativa de Células Madre de Harvard HSCI demuestran una tecnología de encapsulación de células individualesque protege eficazmente las MSC trasplantadas del aclaramiento y el ataque inmunitario y mejora el éxito de los trasplantes de médula ósea en ratones. El trabajo se publica en PNAS .
"Hasta donde sabemos, este es el primer ejemplo de encapsulación de células individuales que se utiliza para mejorar las terapias celulares, que se están generalizando como tratamientos para una serie de enfermedades", dijo el primer autor Angelo Mao, Ph.D., unex estudiante de posgrado en el laboratorio del miembro de la Facultad de Wyss Core y líder de la Plataforma de Inmuno-Materiales de Wyss David Mooney, Ph.D., que ahora es un postdoc con el miembro de la Facultad de Wyss Core James Collins, Ph.D. "Y, nuestras células encapsuladaspuede congelarse y descongelarse con un impacto mínimo en el rendimiento de las células, lo cual es crítico en el contexto de hospitales y otros centros de tratamiento ".
Este avance se basa en un método que el equipo desarrolló anteriormente que utiliza un dispositivo microfluídico para recubrir las células vivas individuales con una capa delgada de un hidrogel a base de alginato, creando lo que denominan "microgeles". El proceso encapsula las células con una eficiencia del 90%,y los microgeles resultantes son lo suficientemente pequeños como para que puedan administrarse por vía intravenosa, a diferencia de los hidrogeles voluminosos creados por otros métodos. Cuando se inyectan en ratones, los MSC encapsulados usando esta técnica permanecieron en los pulmones de los animales diez veces más que los MSC "desnudos", y permanecieronviable por hasta tres días.
Debido a que gran parte del atractivo clínico de las MSC radica en su secreción de compuestos que modulan el sistema inmunitario del cuerpo, los investigadores debieron probar cómo la encapsulación de microgel afecta la capacidad de las MSC para funcionar y resistir el ataque inmune. Modificaron su microgel de alginato original medianteañadiendo otro compuesto que se entrecruza con el alginato y hace que el microgel sea más rígido y más capaz de resistir el sistema inmune del cuerpo y los mecanismos de depuración. También cultivaron los MSC después de la encapsulación para alentarlos a dividirse y producir más células. Cuando estos nuevos microgeles fueroninyectado en ratones, su persistencia aumentó cinco veces sobre el diseño de microgel anterior y un orden de magnitud sobre MSC desnudos.
Para inducir una respuesta inmune contra las MSC, el equipo incubó células encapsuladas en un medio que contenía suero bovino fetal, que el cuerpo reconoce como extraño, antes de introducirlas en ratones. Mientras que la tasa de depuración de las MSC encapsuladas fue superior aeso observado sin la activación inmune, todavía era cinco veces menor que la de las MSC desnudas. Los microgeles también superaron a las MSC desnudas cuando se inyectaron en ratones que tenían una respuesta de memoria inmune preexistente contra las MSC, que imita a pacientes humanos que reciben múltiples infusiones de células madre.
Las MSC expuestas a las citocinas inflamatorias responden aumentando la expresión de genes y proteínas inmunomoduladoras, por lo que los investigadores luego probaron si la encapsulación en sus nuevos microgeles impactó esta respuesta. Descubrieron que las MSC desnudas y encapsuladas tenían niveles comparables de expresión génica cuando se exponíana las mismas citoquinas, lo que demuestra que los microgeles no perjudicaron el rendimiento de MSC.
Para su pieza de resistencia, el equipo inyectó sus microgeles que contienen MSC en ratones junto con médula ósea trasplantada, la mitad de la cual era inmunecompatible con el ratón receptor y la otra mitad era alogénica, o un desajuste inmune. Ratones que recibieronLas MSC encapsuladas tenían más del doble de la fracción de células alogénicas de médula ósea en su médula y sangre después de nueve días en comparación con los ratones que no recibieron MSC. Las MSC encapsuladas también condujeron a un mayor grado de injerto de las células alogénicas en la médula ósea del huésped en comparaciónpara descubrir MSC.
"Uno de los puntos fuertes de este trabajo es que utiliza un enfoque completamente no genético para aumentar drásticamente la supervivencia celular en contextos de trasplante, donde es muy necesario", dijo Mooney, quien también es profesor de la familia Robert P. PinkasBioingeniería en SEAS: "Esta tecnología complementa muy bien los enfoques de ingeniería genética y, de hecho, podría ser más eficiente que intentar modificar directamente las células inmunes".
El Programa del Proyecto de Validación del Instituto Wyss está apoyando el avance de este enfoque como un posible tratamiento para la isquemia estrechamiento de los vasos sanguíneos en pacientes humanos, y espera demostrar la viabilidad clínica en el futuro cercano. Los Proyectos de Validación son tecnologías con potencial de alto impactoaplicaciones que han progresado con éxito a través de un refinamiento significativo del concepto y cumplen con los criterios técnicos, de desarrollo de producto y de propiedad intelectual predefinidos.
"Esta tecnología resuelve simultáneamente múltiples problemas con los trasplantes de médula ósea y las terapias con células madre utilizando un enfoque elegante basado en biomateriales que representa el tipo de pensamiento interdisciplinario que valoramos tanto en el Instituto Wyss", dijo el Director Fundador de Wyss DonaldIngber, MD, Ph.D., quien también es el profesor de Biología Vascular Judah Folkman en HMS y el Programa de Biología Vascular en el Hospital de Niños de Boston, así como el Profesor de Bioingeniería en SEAS. "Estamos entusiasmados de apoyar este proyecto.avanza hacia la validación clínica, y esperamos otras posibles aplicaciones de microencapsulación para abordar los problemas de administración de fármacos y células ".
Los autores adicionales del documento incluyen al miembro de la facultad principal del Instituto Wyss, David Weitz, Ph.D .; David Scadden, MD, cofundador y codirector del HSCI y el Departamento de Biología Regenerativa y Células Madre de la Universidad de Harvard; Instituto Wyssbecarios posdoctorales Berna Özkale Edelmann, Nisarg Shah y Liyuan Zhang; estudiante de posgrado de Wyss Kyle Vining; ex estudiante de posgrado de Harvard Tiphaine Descombes, estudiante de postgrado de Harvard Christina Tringides, y becario postdoctoral Sing-Wan Wong y profesor asistente Jae-Won, Ph.D., Shin de la Universidad de Illinois en Chicago.
Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Original escrito por Lindsay Brownell. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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