Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad McGill han logrado avances importantes en la comprensión del funcionamiento de las enzimas que juegan un papel integral en la producción de antibióticos y otras terapias. Sus hallazgos se publican en ciencia .
"Muchos de los medicamentos en los que confiamos hoy son productos naturales, hechos por la flora de la Tierra", explica el Dr. Martin Schmeing, profesor asociado en el Departamento de Bioquímica de McGill y autor principal del estudio ". Esto incluye compuestos hechos enmicrobios por enzimas masivas llamadas sintetasas peptídicas no ribosómicas, o NRPS. Los NRPS sintetizan todo tipo de antibióticos, que pueden matar hongos y bacterias peligrosos, así como compuestos para ayudarnos a combatir infecciones y cánceres virales. Por ejemplo, estos compuestos incluyen viomicina, unantibiótico utilizado para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente; la ciclosporina, que se ha utilizado ampliamente como inmunosupresor en los trasplantes de órganos, y el conocido antibiótico penicilina ".
Para sintetizar estos medicamentos, los NRPS funcionan de manera similar a una línea de ensamblaje de fábrica, que consiste en una serie de estaciones de trabajo. Cada estación, llamada "módulo", tiene flujos de trabajo de varios pasos y partes móviles que le permiten agregar un bloque de construccióncomponente de la droga en crecimiento.
Comprender el funcionamiento interno de la línea de montaje
El trabajo anterior del Dr. Schmeing y otros ha llevado a una comprensión sólida de cómo funciona un módulo. Ahora, usando el equipo, una técnica llamada cristalografía de rayos X en la Fuente de Luz Canadiense en Saskatchewan y la Fuente Avanzada de Fotones en Illinois, el equipopudo tomar imágenes 3D de resolución ultra alta de los NRPS.
Por primera vez, pudieron hacer observaciones de alta calidad sobre cómo un módulo individual se relaciona con la línea de ensamblaje más grande, al visualizar una porción de dos módulos de los NRPS que produce el antibiótico gramicidina lineal que se encuentra en los tratamientos de Polysporin.El estudio encontró una sorprendente falta de sincronización entre los módulos en todos los puntos, excepto cuando deben coordinarse para pasar el intermedio de una estación de trabajo a la siguiente. Además, descubrieron que los módulos no se alinean en línea recta u otra forma organizada, pero en cambio puede alinearse en muchas posiciones relativas diferentes. "No se esperaba este nivel de flexibilidad masiva", señala el Dr. Schmeing, quien también es Director del Centro de Biología Estructural de McGill. "Las enzimas están realizando gimnasia".
Debido a que las proteínas están atrapadas en un cristal, se tuvo cuidado de confirmar que los resultados fueran representativos de lo que sucede en la vida real. El Dr. Schmeing trabajó con su colega, la Dra. Alba Guarné, profesora del Departamento de Bioquímica de McGill,para usar datos de soluciones complementarias, recopilados en la Fuente de luz avanzada en Berkeley para validar las observaciones. "La comunidad de biología estructural es muy fuerte en McGill. Trabajamos juntos para ayudarnos mutuamente en colaboraciones, para obtener el equipo biofísico requerido para la vanguardiaexperimentos, y para entrenar a nuestros estudiantes ", dice el Dr. Schmeing, señalando que los experimentadores en el papel, Janice Reimer, Max Eivanskhani e Ingrid Harb, son todos estudiantes talentosos graduados de McGill." El medio ambiente y colegas en el Centro McGill de Biología Estructuralimportante para el éxito continuo de nuestros laboratorios "
implicaciones futuras para el diseño terapéutico
Los resultados podrían tener implicaciones para la producción de nuevos antibióticos y terapéuticos a largo plazo. Desde que se descubrieron por primera vez, los científicos han estado entusiasmados con la posibilidad de bioingeniería NRPSs al mezclar y combinar estaciones de trabajo para producir compuestos de diseño ". Nuestro estudio muestraque debería ser posible mezclar y combinar estos módulos, pero que los NRPS de bioingeniería deben modificarse en los puntos involucrados en pasar el compuesto de un módulo al siguiente para que funcionen bien ", explica el Dr. Schmeing." Esto esalgo que nos asociamos con Martin Weigt de la Sorbona para hacer una prueba de principio en el documento, pero que deberá optimizarse para la producción de terapias de diseño ".
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Materiales proporcionado por Universidad McGill . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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