Las proteínas quinasas, la mayoría de los científicos estarían de acuerdo, regulan casi todos los aspectos de la vida celular. No es sorprendente, entonces, que tener proteínas quinasas defectuosas pueda conducir a una serie de afecciones humanas, incluidas enfermedades cardiovasculares, cáncer y diabetes.familia numerosa. Algunos de sus miembros tienen estructuras similares, lo que ha llevado a algunos investigadores a proponer que la actividad de estas quinasas probablemente esté regulada de manera similar y, por lo tanto, puede ser dirigida con medicamentos similares. En un artículo publicado en la revista Structure, un equipo multidisciplinario del Baylor College of Medicine, la Universidad de Kassel, la Universidad de Ciencia y Tecnología King Abdullah, el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley y la Universidad de California, San Diego, descubrieron que esto no siempre es así.
"Las quinasas agregan un grupo fosfato a otras proteínas y esta adición es como accionar un interruptor; modifica la actividad de la proteína", dijo el Dr. Choel Kim, profesor asistente de farmacología y el Departamento de Bioquímica y Molecular de Verna y Marrs McLeanBiología en Baylor, y autor principal de este informe: "Alrededor del 2 por ciento, o casi 500, de todos los genes humanos se dedican a codificar proteínas quinasas y más del 50 por ciento de las quinasas están vinculadas a diversas enfermedades humanas".
Kim y sus colegas están interesados en estudiar el mecanismo de activación de la proteína quinasa GI PKG I porque se ha demostrado que una mutación de PKG I causa enfermedad aórtica torácica, como lo demostraron Kim y sus colaboradores en una publicación anterior en el American Journal of Human Genetics .
PKG I es una molécula grande. Tiene un dominio regulador R y un dominio catalítico C. Cuando los dominios R y C están juntos, PKG I está inactivo o inactivo. No fosforila otras proteínas. Para estar activo, PKG I necesita un pequeño compuesto llamado cGMP, un nucleótido cíclico, para unirse al dominio R, que luego liberará el dominio C para llevar a cabo la fosforilación de otras proteínas ". Creemos que apuntar al dominio R podría ser una manera efectivaregular la actividad de PKG I involucrado en la enfermedad porque este dominio R es único para esta quinasa. Pero primero tenemos que entender cómo funciona el dominio R ", dijo Kim.
Los mecanismos de regulación de PKG y PKA, una molécula similar de la misma familia, dependen de la interacción entre los dominios R y C. En PKA, debido a que las subunidades R y C están en moléculas separadas, se difunden tras la activación, evitando la posible reasociación que puede causar una inhibición innecesaria. A diferencia de PKA, PKG tiene los dominios R y C en la misma molécula, lo que evita que se difundan entre sí, como en el caso de PKA. Estar tan cerca el uno del otro, enPor otro lado, puede mejorar la interacción RC en PKG y puede causar una inhibición innecesaria. Sin embargo, se sabe poco acerca de cómo PKG evita esta inhibición involuntaria.
"Para estudiar este mecanismo, determinamos, por primera vez, la estructura cristalina del dominio regulador unido a cGMP, que es la forma activada. Luego comparamos la estructura cristalina de PKG I con la de PKA. En ambos PKAy PKG, los dominios R parecen contactarse entre sí a través de sus dominios de unión a nucleótidos cíclicos. La diferencia entre PKG I y PKA, como lo revela la estructura cristalina de PKG I, es que en PKG I, donde los dominios R y C no pueden difundirseseparados entre sí, cGMP proporciona contactos críticos entre los dos dominios R que pueden evitar que R y C vuelvan a estar juntos. Mantener separados R y C puede ayudar a mantener la actividad de la quinasa crítica para relajar el músculo liso. Nuestro estudio revela un nuevo mecanismo de activación para la proteínaquinasas, que deben considerarse en el diseño de medicamentos que se dirigen a PKG I ", dijo Kim.
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Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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