Informe de los investigadores en la revista célula cancerosa una terapia experimental que en pruebas de laboratorio en células humanas y modelos de ratones detiene los cánceres cerebrales agresivos, resistentes al tratamiento y mortales llamados glioblastoma y gliomas de alto grado.
Un equipo multiinstitucional dirigido por investigadores del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati publica sus resultados el 9 de mayo.
Al probar una estrategia terapéutica de varios pasos, los científicos encontraron una manera de usar una terapia génica para cerrar un gen implicado en la formación de gliomas de alto grado llamado Olig2. La proteína codificada por Olig2 se expresa en la mayoría degliomas: la eliminación del gen Olig2 detiene el crecimiento tumoral, mientras que la eliminación de las células productoras de Olig2 bloquea la formación de tumores.
"Encontramos que la eliminación de la división de las células que expresan Olig2 bloquea el inicio y la progresión del glioma en modelos animales y además muestra que Olig2 es el árbitro molecular de la adaptabilidad genética que hace que los gliomas de alto grado sean agresivos y resistentes al tratamiento", dijo Qing Richard Lu, PhD, investigador principal y director científico del Brain Tumor Center en Cincinnati Children's. "Al encontrar una manera de inhibir Olig2 en las células formadoras de tumores, pudimos cambiar la composición de las células tumorales y sensibilizarlas para un tratamiento molecular dirigido. Esto sugiereuna prueba de principio para la terapia estratificada en distintos subtipos de gliomas malignos ".
El estudio actual puede aplicarse a los gliomas cerebrales de alto grado y a un tumor mortal del tronco encefálico llamado DIPG Glioma pontino intrínseco difuso, que expresa Olig2 y no funciona debido a su ubicación en una región del cerebro que controla funciones vitales. Incluso si estos cánceres funcionaninicialmente responden a un tratamiento específico dirigido, se adaptan encontrando soluciones genéticas / moleculares, evaden el tratamiento y continúan creciendo.
Los investigadores advierten que el enfoque terapéutico experimental que describen requiere una investigación adicional exhaustiva y está a años de distancia de posibles pruebas clínicas. Aún así, el Dr. Lu dijo que los datos son un avance significativo en la investigación. El estudio actual encuentra un posible problema en la armadura molecular de estoscánceres obstinados que, incluso después de una ronda inicial de tratamiento exitoso, casi siempre recaen y matan a los pacientes que los contraen.
Los cánceres se forman a partir de precursores de células cerebrales de soporte llamadas oligodendrocitos, que ayudan a generar aislamiento para las conexiones neuronales. Olig2 aparece en las primeras etapas del desarrollo de las células cerebrales. A través de un análisis exhaustivo de las células de cáncer de cerebro humano y modelos de ratones, los investigadores observaron la expresión de Olig2en células en etapa temprana de división y replicación en tumores.
Olig2 contribuye a la transformación de las células precursoras normales en células malignas anormales que se dividen sin control. En el contexto de la formación de células cancerosas, los investigadores vieron que Olig2 impulsa procesos moleculares que permiten que las células de glioma se adapten y sean susceptibles al tumorefectos de cambios genéticos adicionales.
Los investigadores decidieron eliminar las células divisorias positivas para Olig2 durante la formación del tumor. Para utilizar un enfoque más rápidamente traducible desde el banco de laboratorio hasta la cabecera clínica, probaron con éxito una terapia génica que utiliza un virus de herpes simple vector viral para administrarun gen suicida para replicar células cancerosas positivas para Olig2. Luego administraron un medicamento contra el herpes ya en uso clínico, ganciclovir GCV. Los tumores eliminados con Olig2 no pudieron crecer.
Los investigadores también descubrieron que después de que se inhibió Olig2, las células de cáncer de cerebro en formación cambiaron de dirección y composición molecular, pasando de las células que se asemejan a precursores de oligodendrocitos para asumir características de células cerebrales similares a los astrocitos. Continuaron formando tumores, sin embargo, estos astrocitos recién formadosAl igual que las células de cáncer de cerebro producen el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR a niveles altos.
EGFR es un objetivo común y efectivo para los medicamentos de quimioterapia utilizados clínicamente para tratar tumores como los cánceres de seno. En pruebas repetidas en modelos de ratones, la inhibición de Olig2 provocó que las células formadoras de glioma se transformaran en células similares a astrocitos que expresan EGFR. Luego,En pruebas posteriores y repetidas en las células de cáncer de tipo astrocito humano y ratón transformadas, los investigadores trataron las células con un medicamento de quimioterapia dirigido a EGFR llamado gefitinib. El tratamiento detuvo el crecimiento de nuevas células tumorales y la expansión tumoral.
El Dr. Lu dijo que con pruebas adicionales, verificación y refinamiento, la terapia experimental podría ser especialmente útil para prevenir la recurrencia del cáncer cerebral en pacientes que se han sometido a una ronda inicial de tratamiento exitoso. Agregó que probablemente se utilizaría el nuevo enfoque de tratamientoen combinación con otras terapias existentes como radiación, cirugía, otras quimioterapias y tratamientos moleculares específicos.
Los científicos continúan su investigación con pruebas adicionales en líneas celulares humanas y modelos de ratón "humanizado" de glioma de alto grado. Los modelos de ratón están diseñados para desarrollar tumores cerebrales derivados de las células tumorales de pacientes específicos cuyas familias han donado muestras de biopsia parainvestigación. Esto permite a los investigadores probar diferentes medicamentos dirigidos en su protocolo terapéutico que mejor coincida con la composición genética de los tumores de individuos específicos.
El apoyo financiero para el estudio provino en parte de los Institutos Nacionales de Salud R01NS078092, R01NS075243.
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Materiales proporcionados por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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