Los virus y sus anfitriones están en un juego eterno de superación. Si una célula huésped desarrolla una forma de detener la propagación de un virus, el virus buscará un nuevo camino. Y así sucesivamente.
Un equipo de científicos dirigido por Ronald Harty, profesor de patobiología y microbiología en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania, ha identificado un mecanismo que parece representar una forma en que las células huésped han evolucionado para superar a la infección por el Ébola y otros virusEn un nuevo artículo, él y sus colegas revelan que las células huésped secuestran las proteínas virales lejos de la membrana plasmática dentro de la célula, evitando así la propagación de virus.
Harty dice que encontrar una manera de amplificar esta interacción molecular podría conducir a una nueva estrategia antiviral contra el Ébola que podría atenuar el daño del patógeno.
"Creemos que hemos descubierto un mecanismo de defensa celular contra el Ébola y otros virus mediante el cual la célula puede contrarrestar la capacidad del virus de brotar y propagarse a otras células", dijo Harty. "Queremos diseccionar y comprender esta interacción aún más parapotencialmente imitan el proceso para usarlo como una estrategia antiviral que podría usarse para tratar estas infecciones peligrosas ".
Jingjing Liang, autor principal y estudiante de doctorado en la Universidad de Guangxi que tuvo una beca en Penn Vet para trabajar en el Laboratorio Harty durante dos años, realizó los experimentos en colaboración con Cari Sagum y Mark Beddford de la Universidad de Texas en Austin, Sachdev Sidhu de la Universidad de Toronto, Marius Sudol de la Universidad Nacional de Singapur y Ziying Han de Penn Vet.
El trabajo aparece esta semana en PLOS Patógenos .
Harty y sus colegas han estudiado cómo los virus interactúan con las proteínas del huésped con el objetivo a largo plazo de encontrar formas de interrumpir el ciclo de vida del virus. En particular, han examinado las formas en que los virus secuestran las proteínas celulares para ayudar a regular su salida y propagacióndesde la célula huésped a través del proceso de gemación.
Los científicos sabían que, en infecciones con el Ébola y muchos otros virus, incluidos Marburg, la rabia y el VIH, las proteínas de la matriz viral, como el Ebola VP40, interactuaban con las proteínas del huésped a través de motivos proteicos cortos: el motivo PY en la proteína viraly el motivo WW en la proteína de la célula huésped. Antes de este estudio actual, todas las interacciones conocidas permitieron que el virus brotara eficientemente de la célula.
En el trabajo actual, los investigadores examinaron nuevos motivos WW de proteínas de células de mamíferos que se unían estrechamente al motivo PY de la proteína VP40 del virus Ébola. No todos los motivos PY se unen a cada dominio WW; la interacción es específica, como un bloqueoy clave.
La pantalla mostró algunas proteínas que el equipo de Penn había explorado antes, pero también una nueva, una proteína llamada BAG3, conocida como proteína chaperona, que en condiciones fisiológicas normales actúa para promover la supervivencia celular.
Después de confirmar que Ebola VP40 interactuó con BAG3 de longitud completa en células de mamíferos específicamente a través del dominio WW, los investigadores probaron su funcionalidad para influir en la gemación. Utilizaron una prueba que evita manipular el virus real del Ébola, que es demasiado peligrosopara el laboratorio de Penn Vet. En su lugar, examinaron partículas similares a virus, que son producidas por la proteína de la matriz del virus, VP40, y no son infecciosas, pero imitan con precisión el paso incipiente de la infección.
Cuando los investigadores examinaron las células que expresaban Ebola o Marburg VP40 y luego agregaron en BAG3, encontraron que la gemación de VLP se redujo de una manera dependiente de la dosis. Cuando mutaron el dominio WW de BAG3 para que no pudiera interactuar con PY PY de VP40dominio, los niveles en ciernes se mantuvieron sin cambios.
Derribar niveles de BAG3 natural con cadenas sintéticas de ARN hizo exactamente lo contrario, aumentando la gemación.
"Con todos estos ensayos, hubo un efecto constante en los niveles de gemación, ya sea hacia arriba o hacia abajo", dijo Harty.
Mejorar dicha interacción, tal vez en combinación con otras terapias que atacan al virus en otras etapas de su ciclo de vida, podría darle al sistema inmunitario la apertura que necesita para superar una infección.
Usando microscopía confocal y proteínas marcadas con fluorescencia, los científicos descubrieron que BAG3 parecía estar secuestrando VP40 en el citoplasma de la célula, lejos de la membrana plasmática, donde las partículas virales tendrían que ir para brotar y propagarse para infectar otras células.El trabajo identificó a BAG3 como la primera proteína hospedadora WW que afecta negativamente la gemación del virus.
Aunque el grupo aún no ha probado la interacción VP40-BAG3 con el virus del Ébola o Marburg vivo, esos experimentos están planeados, sí encontraron que BAG3 limita la gemación de un virus de estomatitis vesicular recombinante que contiene el motivo Ebola PY.
"Usamos eso para mostrar que esto funciona en una infección de virus vivo", dijo Harty. "Tomados en conjunto, esperamos y asumimos que funciona de la misma manera con el auténtico virus Ébola".
Además de probar las interacciones de BAG3 con el virus Ébola y Marburg, el laboratorio de Harty también planea investigar más a fondo lo que BAG3 le está haciendo a VP40, ya sea simplemente secuestrarlo o si lo está modificando o degradando.
Y, aunque Harty señaló que los informes recientes de una vacuna exitosa contra el Ébola son sin duda buenas noticias, no disminuyen la necesidad de una terapia.
"Una vacuna es ciertamente importante", dijo, "pero la terapéutica es un brazo diferente de la estrategia antiviral y es particularmente esencial para aquellos que ya están infectados".
Harty y el colega de Penn Vet, Bruce Freedman, están explorando estas terapias orientadas al huésped a través de su compañía, Intervir Therapeutics, fundada a través del programa UPStart de Penn.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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