Después de décadas investigando una condición rara y potencialmente mortal que paraliza los músculos, los investigadores de Duke Health han desarrollado una terapia génica que esperan pueda mejorar o incluso reemplazar el único tratamiento aprobado por la FDA actualmente disponible para los pacientes.
La terapia génica, demostrada en ratones, se describe en un nuevo estudio publicado en línea en la revista Terapia molecular - Métodos y desarrollo clínico . La terapia utiliza un virus modificado para administrar un gen al hígado donde produce GAA, una enzima que falta en las personas con enfermedad de Pompe.
Los autores del estudio han recibido la aprobación de la FDA para lanzar un ensayo clínico de fase 1 en humanos y actualmente están trabajando para asegurar la financiación.
La enfermedad de Pompe es una afección hereditaria que afecta aproximadamente a 1 de cada 20,000 bebés y también puede aparecer en la edad adulta. Las personas con la afección carecen de la enzima GAA, lo que significa que sus cuerpos no pueden metabolizar el azúcar, el glucógeno. Como resultado, el glucógeno se acumulaarriba en los músculos. En los bebés, esto conduce a un desarrollo muscular inadecuado y, si no se diagnostica y no se trata, puede provocar problemas respiratorios, insuficiencia cardíaca y muerte.
"El pronóstico para la enfermedad de Pompe ha mejorado mucho ya que el reemplazo de enzimas ha estado disponible: puede revertir la afectación del corazón y prolongar la supervivencia", dijo el autor principal Dwight Koeberl, MD, Ph.D., profesor de pediatría y médicoespecialista en genética en Duke.
"Pero no todos responden a este tratamiento", dijo Koeberl. "Muchos pacientes producen algunos anticuerpos, y esto realmente puede interferir con el tratamiento. Algunos bebés aún mueren por la enfermedad de Pompe. Otros tienen que agregar inmunodepresión a su tratamiento, lo que puedeconducir a otras complicaciones. La terapia génica podría ayudar a estos pacientes ".
El equipo de investigación dirigido por Duke descubrió que una pequeña dosis única de terapia génica era tan efectiva como la terapia de reemplazo enzimático ERT para eliminar la acumulación de glucógeno de los músculos de los ratones. Una dosis mayor ofrecía resultados superiores a la ERT.Los autores del estudio dijeron que el tratamiento estimulaba el hígado para producir GAA continuamente sin tratamiento adicional. La terapia con enzimas requiere infusiones una o dos veces al mes para reducir los niveles de glucógeno en los músculos.
A diferencia de la ERT, la terapia génica no desencadena una respuesta inmune, una reacción que puede limitar el tratamiento exitoso en aproximadamente la mitad de los bebés con Pompe. De hecho, la terapia génica pareció revertir las respuestas inmunes en ratones que previamente habían desarrollado anticuerpos enrespuesta al reemplazo enzimático, dijo Koeberl.
La terapia génica utiliza una forma inactivada de virus adenoasociados AAV, que no causa enfermedad y se ha utilizado como un sistema de entrega para hemofilia B y tratamientos de distrofia muscular, entre otros, dijo Koeberl.
La terapia genética emergente es solo el último desarrollo para un equipo de científicos de Duke que ha estado trabajando durante tres décadas para estudiar las causas y los posibles tratamientos para las enfermedades de almacenamiento de glucógeno y específicamente Pompe.
"Cuando ingresamos a nuestras carreras en el campo de la genética, nos enfrentamos a las muchas necesidades insatisfechas de pacientes con enfermedades raras", dijo Priya Kishnani, MD, jefe de la división de genética médica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke ".Antes de que el reemplazo de enzimas estuviera disponible en 2006 para la enfermedad de Pompe, continuaríamos dando malas noticias a los padres: llevar a su hermoso bebé a casa; él o ella morirá dentro de su primer año de vida. Sabía que teníamos que hacer algo al respecto ".
Kishnani ha investigado a Pompe durante 25 años, comenzando bajo el destacado genetista YT Chen, el jefe anterior de la división de genética médica de Duke. En los años 90 y 2000, Chen y Kishnani trabajaron con la firma de biotecnología Genzyme para desarrollar ERT y liderar ensayos clínicos.
Desde entonces, Kishnani y docenas de otros médicos de Duke han sido líderes nacionales en la enfermedad de Pompe, continúan investigando la afección, mejoran la administración de ERT, controlan las respuestas inmunes al medicamento y mejoran el asesoramiento genético para las familias.
El equipo de Duke ha ayudado a desarrollar un análisis de sangre para diagnosticar a Pompe y un biomarcador para controlar la gravedad de la enfermedad y la respuesta de los pacientes al tratamiento. Durante casi 10 años, Kishnani ha liderado un grupo de médicos para abogar a nivel nacional por la detección universal de recién nacidos,que se convirtió en una recomendación formal del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. en 2015. El siguiente paso del equipo es desarrollar moléculas pequeñas o medicamentos orales que puedan suprimir la acumulación de glucógeno en los músculos.
"Hay una rica herencia de experiencia en la enfermedad de almacenamiento de glucógeno en Duke, que abarca unos 40 años", dijo Kishnani. "Hemos seguido creciendo desde la era de la clonación de los genes hasta el desarrollo de modelos animales, hasta colaborar con la farmacia para llevar a cabo ensayos clínicosensayos aquí en Duke. Creo que hemos cerrado el círculo, desde el banco hasta la cama y de regreso al banco en todos los aspectos de la enfermedad ".
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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