Con las enfermedades relacionadas con la obesidad una pandemia global, los investigadores proponen en el Revista de investigación clínica usando un anticoagulante para atacar los impulsores moleculares de la inflamación metabólica crónica en personas que consumen dietas ricas en grasas para limitar el aumento de peso y las enfermedades.
En un estudio publicado en línea el 24 de julio, un equipo científico multiinstitucional dirigido por el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati descubrió un vínculo molecular previamente desconocido en el cuerpo que impulsa la obesidad y la inflamación. La obesidad y la inflamación metabólica están relacionadas con la enfermedad cardiovascular, tipo 2diabetes, enfermedad del hígado graso y varios tipos de cáncer.
Los investigadores probaron ratones manipulados genéticamente con una dieta alta en grasas y donaron tejidos humanos de personas obesas que tenían enfermedad del hígado graso. Descubrieron que una glucoproteína insoluble llamada fibrinógeno se une con un receptor de glóbulos blancos leucocitarios llamado integrina αMβ2, que alimentaobesidad y enfermedad inducidas por la dieta.
La obesidad promueve la activación del sistema de coagulación que conduce a la conversión de fibrinógeno en hebras de fibrina insolubles. Esto provoca una acumulación excesiva de leucocitos, que maduran en células inmunes de macrófagos, junto con inflamación excesiva y daño y disfunción tisular, de acuerdo conlos autores.
"Nuestros hallazgos proporcionan un nuevo vínculo mecanicista entre la función procoagulante elevada y la inflamación impulsada por fibrina en el tejido adiposo que almacena grasa y el hígado. Estos exacerban la obesidad y sus enfermedades asociadas", dijo Matthew Flick, PhD, investigador principal del estudio ycientífico de la División de Hematología Experimental y Biología del Cáncer en Cincinnati Children's. "También proporcionamos la prueba de concepto de que atacar la trombina o la fibrina puede limitar las patologías en pacientes obesos".
Flick y sus colegas usaron un anticoagulante aprobado por la FDA llamado dabigatrán para tratar a los ratones alimentados con una dieta alta en grasas para bloquear una enzima llamada trombina. El trabajo de la trombina es promover la coagulación de la sangre. Sin embargo, en la obesidad, la enzima puede causar hiper-coagulación, inflamación y producción de hebras de fibrina insoluble que dañan los tejidos.
El tratamiento con el fármaco protegió a los ratones desde el inicio de la enfermedad relacionada con la obesidad, informaron los investigadores.
Modelado mutante
Para probar sus hipótesis sobre lo que impulsa la inflamación metabólica y la obesidad, los investigadores criaron ratones Fib? 390-396 genéticamente manipulados que llevan una forma mutante de fibrinógeno. El fibrinógeno mutante no puede unirse al receptor de leucocitos integrina αMβ2.
Aunque los animales fueron alimentados con una dieta alta en grasas, las pruebas revelaron que los ratones Fib ™ 390-396 estaban significativamente protegidos contra el aumento de peso inducido por la dieta y el aumento de grasa en los tejidos adiposos. Estos ratones también habían disminuido notablemente sistémicos, adiposos e hepáticosinflamación. Los investigadores también notaron que estos ratones habían reducido significativamente el recuento de glóbulos blancos de macrófagos en el tejido adiposo blanco y una protección casi completa contra el desarrollo de la enfermedad del hígado graso y el metabolismo defectuoso del azúcar en la sangre.
Para simular lo que les sucede a las personas con sobrepeso severo que comen una dieta alta en grasas, los investigadores también probaron ratones con trombomodulina homocigótica genéticamente alterada Glu404Pro. Estos ratones tienen trombina elevada genéticamente inducida y función procoagulante.dieta, los ratones genéticamente alterados ganaron más peso y desarrollaron una forma exacerbada de enfermedad del hígado graso. Los ratones normales de tipo salvaje alimentados con una dieta alta en grasas no desarrollaron el mismo grado de síntomas de la enfermedad.
Cuando los investigadores trataron a ratones normales con obesidad establecida con el inhibidor directo de la trombina dabigatrán, se detuvo la progresión de los animales de la obesidad inducida por una dieta alta en grasas. El tratamiento también suprimió el desarrollo de enfermedades relacionadas con la obesidad, según los autores.
Pasos futuros
Flick y sus colegas dijeron que se necesitan varios pasos de investigación adicionales antes de que se pueda evaluar la inhibición directa de la trombina en pacientes con sobrepeso que pueden tener un alto riesgo de enfermedad relacionada con la obesidad. Esto incluye trabajar con el Repositorio de Tejidos de Obesidad Pediátrica en Cincinnati Children's, que contienemuestras de biopsias donadas de pacientes. Los investigadores buscarán la cantidad de contenido de fibrina en los tejidos adiposos viscerales para ver si hay una correlación con enfermedades como la enfermedad del hígado graso no alcohólico NASH, diabetes tipo 2, hipertensión y otras relacionadas con la obesidadenfermedades
Si los investigadores consideran que esto es cierto, el alto contenido de fibrina en el tejido adiposo blanco puede servir como un biomarcador para que los pacientes obesos identifiquen a aquellos que tienen un alto riesgo de progresar a NASH o diabetes tipo 2 grave, dijo Flick.
El equipo de investigación también está trabajando con la compañía farmacéutica alemana que desarrolló el inhibidor directo de la trombina dabigatrán Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. para determinar si los pacientes que tomaron el medicamento han reducido la obesidad y la enfermedad asociada. La compañía proporcionó el medicamento y participóen el estudio.
"Dependiendo de lo que encontremos en nuestro trabajo futuro, y combinado con los datos que presentamos en el presente documento, esto podría servir como una sólida razón para poner a los pacientes obesos en el medicamento para suprimir el desarrollo del síndrome metabólico y las enfermedades asociadas"Dijo Flick
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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