Los biólogos sintéticos están convirtiendo las células microbianas en dispositivos vivos que pueden realizar tareas útiles que van desde la producción de drogas, químicos finos y biocombustibles hasta la detección de agentes causantes de enfermedades y la liberación de moléculas terapéuticas dentro del cuerpo. Para lograr esto, se ajustan a las célulascon maquinaria molecular artificial que puede detectar estímulos como toxinas en el ambiente, niveles de metabolitos o señales inflamatorias. Al igual que los circuitos electrónicos, estos circuitos biológicos sintéticos pueden procesar información y tomar decisiones guiadas por la lógica. Sin embargo, a diferencia de sus contrapartes electrónicas, los circuitos biológicos debendeben fabricarse a partir de los componentes moleculares que las células pueden producir, y deben operar en el entorno abarrotado y en constante cambio dentro de cada célula.
Hasta ahora, los circuitos biológicos sintéticos solo pueden detectar un puñado de señales, dándoles una imagen incompleta de las condiciones en la célula huésped. También están formados por varias partes móviles en forma de diferentes tipos de moléculas, como el ADN,Los ARN y las proteínas, que deben encontrar, unirse y trabajar juntos para detectar y procesar señales, identificar moléculas que cooperen bien entre sí es difícil y hace que el desarrollo de nuevos circuitos biológicos sea un proceso lento y a menudo impredecible.
como se informa en Naturaleza , un equipo del Instituto Wyss de Ingeniería Biológica de Harvard ahora presenta una solución todo en uno que le otorga a una molécula de 'ácido ribo' nucleico o ARN la capacidad de detectar múltiples señales y tomar decisiones lógicas para controlar la producción de proteínascon alta precisión. El enfoque del estudio dio como resultado un nanodispositivo de ARN genéticamente codificable que puede realizar una operación lógica de 12 entradas sin precedentes para regular con precisión la expresión de una proteína indicadora fluorescente en la bacteria E. coli solo cuando se encuentra con un complejo, prescrito por el usuarioperfil de estímulos intracelulares. Tales nanodispositivos programables pueden permitir a los investigadores construir circuitos biológicos sintéticos más sofisticados, lo que les permite analizar entornos celulares complejos de manera eficiente y responder con precisión.
"Demostramos que una molécula de ARN puede transformarse en un" Dispositivo de Ribocomputación "programable y de acción lógica", dijo el miembro de la Facultad del Instituto Wyss Peng Yin, Ph.D., quien dirigió el estudio y también es Profesor de Biología de Sistemas en HarvardEscuela de Medicina: "Este avance en la interfaz de la nanotecnología y la biología sintética nos permitirá diseñar circuitos biológicos sintéticos más confiables que sean mucho más conscientes de las influencias en su entorno relevantes para objetivos específicos".
En el estudio, el grupo de Yin se asoció con los miembros y coautores de Wyss Core Faculty, James Collins, Ph.D., y Pam Silver, Ph.D. Collins también es el Profesor Termeer de Ingeniería Médica y Ciencia y Profesor de BiologíaIngeniería en el Instituto de Tecnología de Massachusetts MIT; y Silver es el profesor de Bioquímica y Biología de Sistemas Onie H. Adams en el Departamento de Biología de Sistemas de la Facultad de Medicina de Harvard.
El enfoque del equipo evolucionó a partir de su desarrollo anterior de los llamados 'Toehold Switches', publicados por primera vez en 2014, que son nanoestructuras programables en forma de horquilla hechas de RNA. En principio, los interruptores toehold RNA pueden controlar la producción deuna proteína específica: cuando un ARN 'desencadenante' complementario deseado, que puede ser parte del repertorio de ARN natural de la célula, está presente y se une al interruptor de pie, la estructura de la horquilla se abre. Solo entonces los ribosomas de la célula tendrán acceso al ARNy producir la proteína deseada.
"Queríamos aprovechar al máximo la capacidad de programación de Toehold Switches y encontrar una forma inteligente de usarlos para expandir las capacidades de toma de decisiones de las células vivas. Ahora, con los dispositivos de Ribocomputing, podemos acoplar la producción de proteínas a combinaciones específicas de muchas diferentesingresan ARN y solo activan la producción cuando las condiciones lo permiten ", dijo el coautor y corresponsal Alexander Green, Ph.D.
Green desarrolló Toehold Switches con Yin y comenzó el presente estudio como becario postdoctoral en el equipo de Yin. Collins también lo asesoró con quien ayudó a desarrollar diagnósticos en papel para diferentes virus usando interruptores de pie. Green ahora es profesor asistente en elBiodesign Institute y la Facultad de Ciencias Moleculares de la Universidad Estatal de Arizona, donde continuó experimentando con su estudiante graduado y coautor Duo Ma.
"Una vez que habíamos descubierto cómo usar Toehold Switches y moléculas de ARN para codificar las operaciones lógicas básicas - Y, O, y NO, pudimos condensar esta funcionalidad dentro de una molécula cuidadosamente diseñada que llamamos una puerta de ARN.El uso de un ARN de compuerta hace que los Dispositivos de Ribocomputación sean mucho más compactos genéticamente y ayuda a ampliar los circuitos para que las células puedan tomar decisiones más complejas ", agregó Green.
"Incluso desplegamos con éxito dos ARN de compuerta independientes que expresan diferentes proteínas fluorescentes en una célula bacteriana, abriendo la posibilidad de diseñar múltiples ARN de compuerta para que funcionen dentro de la misma célula al mismo tiempo hacia la construcción de biosensores de células enteras. Además, nosotroscree que los dispositivos de Ribocomputing probados y comprobados se pueden transportar fácilmente a diferentes microorganismos ", dijo Jongmin Kim, Ph.D., coautor principal del estudio y becario postdoctoral que trabaja con Yin.
Más allá de su uso en diferentes organismos vivos, los dispositivos de ribocomputación también podrían incluirse en aplicaciones sin células. "Estos ARN basados en lógica podrían liofilizarse en papel y aumentar así las posibilidades de los circuitos biológicos basados en papel, incluidos los diagnósticos quepuede detectar e integrar varias señales relevantes para la enfermedad en una muestra clínica ", dijo Collins.
"La invención de nano-dispositivos computacionales hechos de un material vivo en forma de ARN y el concepto de ribocomputación, promovido por Peng Yin y su equipo, amplía enormemente las posibilidades que se pueden explorar utilizando aplicaciones de biología sintética en células vivas. Este campose mueve cada vez más rápido cada año, y esto representa otro salto adelante ", dijo el Director Fundador de Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Facultad de Medicina de Harvard y el Programa de Biología Vascular enBoston Children's Hospital, así como profesor de bioingeniería en la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Original escrito por Benjamin Boettner. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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