Un equipo internacional de científicos, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, ha creado un modelo basado en células madre humanas de una enfermedad autoinmune neurológica rara, pero devastadora y hereditaria llamada Síndrome de Aicardi-Goutieres AGS.Al hacerlo, el equipo pudo identificar mecanismos genéticos subyacentes inusuales y sorprendentes que impulsan el AGS y probar estrategias para inhibir la afección utilizando medicamentos existentes.
Dos medicamentos reutilizados aprobados por la FDA mostraron un efecto medible, rescatando a las células de los efectos del AGS. Los hallazgos apuntan a la promesa de futuros ensayos clínicos y a la utilidad de crear nuevos modelos de enfermedades humanas basados en células madre cuando no hay otros modelosdisponible.
Los resultados se publican en la edición en línea del 10 de agosto de Célula madre celular .
"Nuestro enfoque ahora se puede utilizar para investigar otras afecciones neurológicas, como el autismo y la esquizofrenia y los trastornos autoinmunes superpuestos que funcionan de manera similar", dijo Alysson Muotri, PhD, profesora en los departamentos de Pediatría y Celular de la Facultad de Medicina de la Universidad de San Diego, UC San Diegoy Molecular Medicine, director del Programa de Células Madre de UC San Diego y miembro del Consorcio de Sanford para Medicina Regenerativa.
Descrito por primera vez en 1984, el AGS generalmente involucra inflamación de inicio temprano que afecta el cerebro, el sistema inmunitario y la piel. Su gravedad depende de qué genes estén involucrados, hay seis tipos, pero generalmente produce pronunciadas consecuencias fisiológicas y psicológicas, pormicrocefalia una cabeza anormalmente pequeña y espasticidad en la piel y problemas de visión y rigidez en las articulaciones, todo aparece en el primer año de vida. El síndrome es progresivo, lo que resulta en la muerte o un estado vegetativo persistente en la primera infancia. Actualmente, no existe cura; los únicos tratamientos son sintomáticos o paliativos.
Las características clínicas de AGS imitan las de las infecciones virales adquiridas en el útero , antes del nacimiento, con niveles elevados de marcadores inflamatorios y otras firmas de respuesta inflamatoria. Sin embargo, Muotri dijo que no existe un vínculo entre el AGS y los patógenos exógenos. Investigaciones anteriores han demostrado que los pacientes con AGS tienen mutaciones en genes críticos para el metabolismo del ácido nucleico enla regulación de la respuesta inmune celular, entre ellos una deficiencia en una enzima llamada TREX1, que ayuda a prevenir la acumulación de ADN anormal en las células.
La exploración profunda de la patogénesis del SGA ha sido difícil porque los modelos animales no imitan con precisión la versión humana de la enfermedad. Por lo tanto, Muotri, con sus colegas, utilizó células madre embrionarias y células madre pluripotentes inducidas iPSC derivadas de pacientes con AGS para crearseis modelos celulares de la condición. En el pasado, el laboratorio de Muotri ha desarrollado modelos neuronales similares de "enfermedad en un plato" de autismo, anorexia nerviosa y síndrome de Williams, entre otras condiciones neurológicas genéticas raras.
A partir de los iPSCs, también crearon organoides cerebrales o "mini cerebros", grupos más grandes de neuronas que se organizan en una estructura cortical, similar a la corteza cerebral humana en desarrollo.
Los investigadores descubrieron que con TREX1 no funcionaba normalmente, todos los modelos celulares mostraban un exceso de ADN extracromosómico y que una fuente importante del exceso de ADN provenía de retroelementos de LINE1 L1 .L1 son secuencias repetitivas de ADN con la capacidad decopiarse y pegarse de forma autónoma dentro del genoma humano. En el pasado, se les llamaba "genes saltarines" y, debido a que su función dentro de las células es en gran medida desconocida, "ADN basura".
Sin embargo, el término "ADN basura" se está convirtiendo cada vez más en un nombre inapropiado. En un trabajo publicado en 2005, por ejemplo, Muotri y sus colegas informaron que los L1 tienen un alto impacto en las células cerebrales en comparación con otros tejidos, lo que sugiere un importante, si hasta ahora misterioso, papel en el desarrollo del cerebro.
Desde entonces, dijo, los investigadores de todo el mundo han investigado el papel de los L1 en la creación de un mosaicismo genético en el cerebro. "Estos son parásitos genómicos antiguos que se replican dentro de nuestras células. La mayoría del trabajo actual se centra enimpacto de este mosaico del genoma, pero decidimos mirar también fuera del núcleo. Y lo que encontramos fue una gran sorpresa ".
En algunos de los modelos celulares AGS creados por los investigadores, se acumularon toxinas del exceso de ADN. Otros mostraron una respuesta inmune anormal, secretando toxinas que indujeron la muerte celular en otras células. El efecto combinado en los organoides fue una reducción masiva en el crecimiento neuronalcuando ocurre lo contrario. "Estos modelos parecían reflejar el desarrollo y la progresión del SGA en un feto en desarrollo", dijo Muotri. "Fue la muerte celular y la reducción cuando el desarrollo neural debería estar aumentando".
La muerte celular fue provocada por la respuesta antiviral de las moléculas L1 fuera del núcleo. "Descubrimos un mecanismo novedoso y fundamental, donde la respuesta crónica a los elementos L1 puede afectar negativamente el desarrollo neurológico humano", dijo Charles Thomas, un ex graduadoestudiante en el laboratorio de Muotri y primer autor del estudio: "Este mecanismo parece específico para humanos. No vemos esto en el mouse".
Los investigadores observaron que la patogénesis de AGS era similar a una infección retroviral y se preguntaron si los medicamentos antirretrovirales existentes para el VIH podrían ser efectivos para interferir en la replicación de L1. Se probaron dos medicamentos en los modelos celulares: estavudina y lamivudina. Ambos medicamentos dieron como resultado una reducción de L1 ytoxicidad celular. El crecimiento del modelo celular regresó en todos los tipos de células y en las colonias complejas y diferenciadas de células nerviosas que comprenden organoides.
Los datos respaldaron la idea de que los medicamentos contra el VIH podrían beneficiar a los pacientes con AGS, dijo Muotri. Un ensayo clínico dirigido por el coautor del estudio Yanick Crow, MRCP, PhD, en la Universidad Sorbonne Paris Cite y la Universidad de Manchester, ya comenzó en Europa.
Muotri dijo que los hallazgos fueron esclarecedores y alentadores, proporcionando una plataforma e ímpetu para un mayor estudio de la patología de la neuroinflamación y el descubrimiento de fármacos. "Es importante tener en cuenta que si bien este trabajo se centró en el AGS, las células nerviosas en la esquizofrenia muestran un exceso de L1elementos, y hay una superposición con otros trastornos autoinmunes.
"Este es un gran ejemplo de cómo una investigación básica fundamental podría traducirse rápidamente en clínicas. ¿Existen mecanismos análogos en funcionamiento en estas diferentes enfermedades? ¿Es relevante esta estrategia de modelado para comprenderlas y tratarlas mejor? Estas son preguntas que ahora haremosperseguir."
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Scott LaFee. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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