En los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer, hay depósitos anormales de proteína beta amiloide y proteína tau, y enjambres de células inmunes activadas. Pero los científicos no entienden completamente cómo estos tres factores principales se combinan para conducir la enfermedad. Ahora, UNCLos investigadores de la Facultad de Medicina y los Institutos Nacionales de Salud han descifrado el misterio en los experimentos de laboratorio para revelar por qué un medicamento contra el Alzheimer actualmente en desarrollo es prometedor y cómo otras terapias podrían revertir el proceso de la enfermedad.
Dirigido por Todd Cohen, PhD, profesor asistente de neurología, los científicos de UNC utilizaron cultivos de células humanas para mostrar cómo la beta amiloide puede desencadenar una respuesta inflamatoria dramática en las células inmunes y cómo esa interacción daña las neuronas. Luego mostraron cómo ese tipo de daño neuronalconduce a la formación de estructuras con forma de perlas llenas de proteína tau anormal. Se sabe que se forman estructuras similares con perlas en las células cerebrales de las personas con enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores de UNC también identificaron dos proteínas, MMP-9 y HDAC6, que ayudan a promover esta cascada nociva de amiloide a inflamación a tau. Estas proteínas y otras asociadas con ellas podrían convertirse en objetivos farmacológicos para tratar o prevenirAlzheimer
"Es emocionante que pudiéramos observar tau, la principal proteína de Alzheimer, dentro de estas estructuras de cuentas", dijo Cohen, quien también es miembro del Centro de Neurociencia de la UNC. "Creemos que evitar la formación de estas estructurasdeja a las personas con neuronas más saludables que son más resistentes al Alzheimer ".
Los hallazgos, publicados hoy en la revista Informes de celda, fueron posibles gracias a la colaboración de tres laboratorios de UNC dirigidos por Rick Meeker, PhD, Xian Chen, PhD y Cohen, así como el laboratorio NIH de Jau-Shyong Hong, PhD.
Para comenzar el estudio, Cohen, Meeker y sus colegas expusieron las células inmunes que normalmente se encuentran en un estado inflamatorio activado en los cerebros de Alzheimer a pequeños grupos de beta amiloide u oligómeros, que se cree que son las formas más dañinas de la proteína.
"Pensamos que los beta oligómeros amiloides activarían una respuesta inflamatoria en estas células inmunes, como sugirió la investigación previa de Meeker, y queríamos ver si esto induciría formas patológicas de tau cuando se administra a las neuronas", dijo Cohen.
Luego, los investigadores se centraron en el líquido en el que las células inmunes habían estado creciendo. Este líquido, que estaba lleno de factores inflamatorios, o proteínas, se parecía al líquido en el que estas células normalmente viven dentro del cerebro humano. El equipo de Cohen agregó estolíquido para cultivos de neuronas corticales humanas. Las neuronas pronto desarrollaron hinchazones anormales, similares a perlas a lo largo de sus axones y dendritas que fueron bien estudiadas previamente en el laboratorio de Meeker.
Este "reborde neurítico" en los axones y las dendritas se ha visto en pacientes con Alzheimer y se ha considerado un signo temprano de daño neuronal, aunque no está claro cómo el reborde se relacionó con tau anormal o si el reborde condujo a la enfermedad de Alzheimer.
El equipo de Cohen luego buscó tau en las cuentas y encontró una sorprendente acumulación de esta, aunque estaba en una forma anormal e indetectable con las herramientas habituales que los científicos usan para detectar el tipo de tau que generalmente se observa en los pacientes con Alzheimer.tau se modificó de una manera diferente de lo que se pensaba anteriormente. Esta modificación es lo que Cohen dijo hace que tau se agregue.
Las proteínas Tau normalmente proporcionan soporte estructural para estructuras largas, similares a vías ferroviarias llamadas microtúbulos, que se utilizan para transportar moléculas clave a lo largo de los axones. Por razones que nunca han sido claras, las proteínas tau en las neuronas afectadas por Alzheimer tienen un patrón diferente.separado de los microtúbulos, soportan modificaciones químicas anormales y se agrupan en agregados largos, enredados y en forma de hilo. No está claro si estos agregados de tau dañan activamente las neuronas, pero estudios previos sugirieron que la pérdida de tau de los microtúbulos y la interrupción resultante de la axonalel transporte puede causar daños graves.
El hallazgo de tau anormal en las perlas neuríticas indicó que estas perlas podrían marcar la entrada de tau en el proceso de la enfermedad de Alzheimer. Dentro de las perlas, el laboratorio de Cohen también encontró altos niveles de calcio, que se sabe que dañan las neuronas y se consideran una característica importante deneuronas en personas con Alzheimer.
"Creemos que estos factores neuroinflamatorios desencadenan esta cascada", dijo Cohen. "Inundan la neurona con calcio. Y creemos que una vez que el calcio se acumula, hace que tau se modifique de manera anormal. Esto probablemente conduce a un efecto de bola de nieve: tause desprende de los microtúbulos y se trafica a través de la neurona, terminando en estas perlas. Una posibilidad es que estas perlas llenas de tau sean los sitios donde eventualmente emergerán los agregados clásicos de tau en forma de enredo, que es el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer ".
Un equipo dirigido por el investigador colaborador Xian Chen, PhD, profesor asociado de bioquímica y biofísica en la UNC, utilizó la espectrometría de masas para clasificar las moléculas neuroinflamatorias inducidas por beta amiloide que habían desencadenado el influjo de calcio y el reborde neurítico.esa proteína en particular, MMP-9, fue responsable de algunos de estos efectos adversos.
"MMP-9 es una proteína inflamatoria que se muestra elevada en los cerebros de pacientes con Alzheimer", dijo Cohen. "En nuestro estudio, mostramos que MMP-9 solo puede desencadenar una entrada de calcio que inunda la neurona".
Los investigadores también identificaron la proteína HDAC6, que se origina dentro de las neuronas y se concentra en las perlas neuríticas. Normalmente, se cree que HDAC6 detecta agregados de proteínas no deseados dentro de las neuronas y los transporta para su eliminación. Sin embargo, el bloqueo de HDAC6 detuvo casi todas las perlasformando en los experimentos de laboratorio de Cohen.
Se ha encontrado que ambas proteínas están elevadas en las áreas afectadas de los cerebros de Alzheimer. Las compañías farmacéuticas ahora están desarrollando y probando inhibidores de HDAC6, que han funcionado sorprendentemente bien en los primeros estudios, aunque no se ha entendido completamente cómo funcionan estos inhibidores.
"Nuestro trabajo podría explicar por qué los inhibidores de HDAC6 han demostrado ser tan prometedores", dijo Cohen. "Y creemos que nuestro trabajo puede ayudar a informar el desarrollo de otros tipos de inhibidores que afectan esta cascada, particularmente aquellos que podrían afectar los procesos cognitivos".
Una estrategia terapéutica para bloquear HDAC6 - y / o MMP-9 - podría tener aplicaciones más allá de la enfermedad de Alzheimer. El reborde neurítico se ve en varias otras enfermedades neurodegenerativas, así como después de una lesión en la cabeza. Los científicos incluso han observado rebordear en pequeñas extensiones aparentementecerebros ancianos sanos. El rebordear podría ser un mecanismo general subyacente al deterioro cognitivo, dijo Cohen.
En su estudio, Cohen y sus colegas encontraron algunas cuentas neuríticas llenas de tau en los cerebros de ratones viejos. Y descubrieron que la neuroinflamación crónica podría inducir la formación de cuentas en ratones más jóvenes.
Los investigadores ahora se centran en crear un modelo de ratón para confirmar e investigar más a fondo el proceso de amiloide a inflamación a tau visto en esto Informes de celda estudio
"Si podemos demostrar esta cascada en un ratón de tipo salvaje, podremos estudiar el Alzheimer y probar terapias en ratones de laboratorio normales sin la necesidad de ingeniería genética artificial utilizada en los modelos tradicionales de ratones con Alzheimer", dijo Cohen.
El autor principal del estudio fue el investigador postdoctoral de la UNC Jui-Heng Tseng, PhD. Otros coautores fueron Ling Xie, Youmei Xie, Lauren Allen, Deepa Ajit, Meeker, Chen y Hong.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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