En el entorno bullicioso de la célula, las proteínas se encuentran por miles. A pesar del bullicio, cada una logra interactuar selectivamente con los socios adecuados, gracias a las regiones de contacto específicas en su superficie que aún son mucho más misteriosas de lo que podrían ser.es de esperar, dadas décadas de investigación sobre la estructura y función de las proteínas.
Ahora, los científicos del Instituto Salk han desarrollado un nuevo método para descubrir qué contactos superficiales en las proteínas son críticos para estas interacciones celulares. El nuevo enfoque muestra que se pueden descubrir nuevas funciones esenciales incluso para proteínas bien estudiadas, y tiene implicaciones significativas para la terapéuticadesarrollo de drogas, que depende en gran medida de cómo las drogas interactúan físicamente con sus objetivos celulares. El documento apareció en la versión en línea temprana de Genética a fines de noviembre, y se publicará en la edición impresa de enero de la revista.
"Este documento ilustra el poder de esta metodología", dice la autora principal Vicki Lundblad, titular de la Cátedra Ralph S. y Becky O'Conner. "No solo puede identificar actividades previamente no descubiertas para una proteína, sino que también puede identificarlos aminoácidos exactos en una superficie de proteína que realizan estas nuevas funciones "
Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas. Su disposición lineal específica determina la identidad de una proteína, y los grupos de ellos en la superficie de la proteína sirven como contactos, regulando cómo interactúa esa proteína con otras proteínas y moléculas. Lundblad y sus colegas sospecharonque, a pesar de décadas de trabajo descifrando los misterios de las proteínas, la extensión de este panorama regulatorio en la superficie de las proteínas había permanecido en su mayor parte inexplorada. Hace mucho tiempo, su grupo descubrió inesperadamente uno de esos grupos reguladores de aminoácidos, mientras buscaba uno por uno a través de300,000 células de levadura mutantes. Aunque ese trabajo abrió una nueva área de investigación en el campo de la biología de los telómeros, Lundblad estaba decidido a descubrir una metodología más sólida que pudiera descubrir rápidamente muchas más de estas superficies de proteínas no exploradas.
Ingrese John Lubin, ahora estudiante de doctorado en el laboratorio de Lundblad, que comenzó a trabajar con ella como estudiante.
"Mi tarea era descubrir cómo buscar en 30 células mutantes de levadura, en lugar de 300,000, para descubrir nuevas actividades para una proteína", dice Lubin, coautor del artículo. Timothy Tucey, el otro coautor, fue investigador postdoctoral en el grupo de Lundblad, y ahora está en la Universidad de Monash.
Juntos recurrieron a una proteína llamada Est1, que Lundblad había descubierto en la levadura como investigador postdoctoral en 1989. Est1 es una subunidad de una proteína una enzima llamada telomerasa, que mantiene las tapas protectoras en los extremos de los cromosomas conocidocomo telómeros de ser demasiado cortos. Como la primera subunidad de telomerasa que se descubrió, Est1 ha sido objeto de un estudio intensivo por parte de muchos grupos de investigación.
El enfoque del equipo de Salk implicó la introducción de un conjunto pequeño, pero personalizado, de mutaciones en las células de levadura que interrumpiría selectivamente los contactos de la superficie en la proteína Est1 de las células. Luego, el equipo analizó las células para ver qué efecto, si alguno, las diversas mutacionesLas anomalías resultantes de una mutación específica sugerirían cuál era el papel de la versión no mutada. Para ello, utilizaron un truco genético, inundando las células con cada proteína mutante y buscando la proteína mutante rara que podría interferir con la célula.función, ya que su trabajo anterior había demostrado que esto apuntaría preferentemente a la superficie de la proteína.
El equipo de Lundblad descubrió cuatro funciones para Est1 a través de este enfoque. El deterioro de cualquiera de estas cuatro funciones por mutaciones en los aminoácidos de la superficie de Est1, descubrieron los científicos, resultó en células que tenían telómeros críticamente cortos, lo que indica roles específicos para los contactos de Est1 en elcomplejo de telomerasa.
"Lo que nos entusiasma de esta técnica es que se puede aplicar a numerosas proteínas", dice Lundblad. "En particular, muchos medicamentos terapéuticos dependen de poder acceder a una ubicación muy específica en una superficie de proteína, que sospechamos que puedeser descubierto por este método "
Usando este enfoque, su equipo ya descubrió nuevas funciones para un conjunto de proteínas que regulan la estabilidad del genoma, y también solicitó subvenciones que financian la investigación de objetivos de drogas.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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