Por primera vez, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte y sus colaboradores resolvieron la estructura cristalina del receptor opioide kappa activado unido a un derivado de morfina. Luego crearon un nuevo compuesto similar a un fármaco que activa solo ese receptor,Un paso clave en el desarrollo de nuevos analgésicos.
La investigación, publicada en la revista Celda , muestra una ruta hacia la creación de opioides que alivian el dolor sin causar los efectos secundarios graves en el corazón de la epidemia de opioides.
Actualmente, la mayoría de los opioides se unen a varios receptores de opioides en la superficie de las células, y esta es una de las principales razones por las cuales los opioides alivian el dolor intenso pero también desencadenan una amplia gama de efectos secundarios de náuseas, entumecimiento y estreñimiento a ansiedad, severadependencia, alucinaciones e incluso la muerte causada por la depresión respiratoria.
"Para crear mejores opioides, necesitamos conocer la estructura de sus receptores", dijo el autor principal Bryan Roth, MD, PhD, Profesor Distinguido Michael Hooker de Proteína Terapéutica y Proteómica Translacional en el Departamento de Farmacología de UNC-Chapel Hill"Hasta hace poco, esto era imposible. Pero ahora conocemos la estructura del receptor opioide kappa activado. Y demostramos que en realidad podemos usar la estructura para hacer un compuesto similar a un fármaco con mejores propiedades que los opioides actuales".
El trabajo se realizó en cultivos celulares en el laboratorio de Roth, y en el futuro los investigadores probarán esto y los compuestos relacionados en modelos animales. Además, utilizando la estructura detallada del receptor de opioides kappa KOR, el laboratorio de Roth y otros científicos podrían desarrollarotros compuestos similares a fármacos altamente selectivos para receptores opioides específicos ahora que la estructura está disponible.
"Decenas de miles de personas que toman opioides mueren cada año, por lo que necesitamos medicamentos más seguros y efectivos para tratar el dolor y afecciones relacionadas", dijo Roth. "Una de las grandes ideas es apuntar a los KOR porque los pocos medicamentos que se unenno provoca adicción ni causa la muerte por sobredosis. Esos efectos secundarios están principalmente relacionados con acciones en el receptor de opioides mu ".
Los medicamentos que afectan a los KOR pueden tener otros efectos secundarios, como alucinaciones y disforia, un estado general de malestar o insatisfacción con la vida relacionada con la ansiedad y la depresión. Es por eso que los científicos necesitan saber cómo se activa este receptor:descubra la mejor manera de unir un compuesto a los KOR para aliviar solo el dolor.
Dos becarios posdoctorales en el laboratorio de Roth lideraron el trabajo: el primer autor Tao Che, PhD, y el autor correspondiente Daniel Wacker, PhD, que colaboraron con varios otros científicos en la UNC y en todo el mundo.
Los receptores son proteínas en la superficie de las células. Alrededor del 40 por ciento de los medicamentos actualmente en el mercado se dirigen a los receptores acoplados a proteínas G, o GPCR, como KOR. Por lo general, los científicos han resuelto la estructura química de las proteínas utilizando una técnica llamada x-cristalografía de rayos. Primero descubren la mejor manera de obligar a la proteína a condensarse en una red cristalina compacta, luego disparan rayos X al cristal y finalmente calculan la estructura de la proteína en función de cómo cambian de dirección los rayos de rayos X.Es muy difícil hacer esto con los receptores de opioides porque son muy pequeños y delicados, y no se quedan quietos cuando están unidos a un ligando o compuesto similar a una droga. Y en el momento exacto en que un científico querría ver la estructura del activadoreceptor es cuando está unido a un compuesto que luego causará un efecto biológico, como una llave que abre una puerta.
Para superar esta dificultad, Wacker, Che y sus colegas utilizaron la cristalización de la fase cúbica lipídica, suspendiendo las moléculas KOR en mezclas de lípidos de agua especialmente diseñadas y luego eliminando lentamente el agua. Luego, para asegurarse de que los receptores se quedaran perfectamente quietos, los investigadores emplearon una variedad de trucos experimentales, incluido el uso de un pequeño anticuerpo para "apuntalar" el receptor en su estado activo unido a un ligando, un derivado de la morfina creado por Sush Majumdar, PhD, en Memorial Sloan Kettering CancerCentro. Che descubrió que este derivado llamado MP1104 funcionaría después de haber examinado a docenas de candidatos similares de la misma clase de drogas.
Una vez que tuvieron la estructura cristalina en la mano, Che, Wacker y sus colegas pudieron ver qué partes del receptor eran importantes para unirse a compuestos similares a los medicamentos. Los colaboradores de la Universidad del Sur de California, liderados por Vsevolod Katritch, PhD, utilizaron modelos informáticosde ligandos para ver qué partes podrían modificar químicamente para hacer que los ligandos sean más propensos a unirse estrechamente a los KOR pero no a otros receptores. Con esas modificaciones realizadas, sintetizaron un nuevo compuesto y demostraron en pruebas de laboratorio que es extremadamente selectivo para los KOR.
"Ahora tenemos una mejor comprensión de la dirección que tenemos que explorar para crear un medicamento selectivo que active solo los receptores opioides kappa", dijo Wacker.
Che agregó: "Ahora es posible diseñar nuevos medicamentos basados en los hallazgos de esta estructura KOR activa y ajustarlos para que solo tengan los efectos de alivio del dolor deseados".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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