Los opioides son analgésicos potentes que actúan sobre el cerebro, pero tienen una gama de efectos secundarios nocivos, incluida la adicción. Investigadores del Instituto de Bioquímica Max Planck MPIB en colaboración con investigadores de la Universidad Médica de Innsbruck, Austria, Universidad deInnsbruck y la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple LKSOM han desarrollado una herramienta que proporciona información más profunda sobre la respuesta del cerebro a los opioides. Mediante la espectrometría de masas, determinaron los cambios en los patrones de fosforilación de las proteínas: los interruptores moleculares de las proteínas.- en cinco regiones diferentes del cerebro y los asignó a los efectos deseados y no deseados del tratamiento con opioides. Sus resultados, que se publican en la revista ciencia , abrirá el camino para la identificación de nuevos objetivos farmacológicos y el diseño de una nueva clase de analgésicos con menos efectos secundarios.
La participación del equipo de LKSOM en esta investigación fue dirigida por Lee-Yuan Liu-Chen, PhD, Profesor de Farmacología en el Centro de Investigación de Abuso de Sustancias. Otros investigadores que contribuyen al estudio de LKSOM son Chongguang Chen, un tecnólogo de investigación y Yi-Ting Chiu, un ex becario postdoctoral, en el grupo del Dr. Liu-Chen en el Centro de Investigación de Abuso de Sustancias.
Las cascadas de señal que usan las células para responder a estímulos externos se asemejan a la cadena de mando de una empresa. La activación de un receptor, que actúa como jefe de la empresa, da instrucciones a otras proteínas dentro de las células, que actúan comogrupos de subordinados. Esta información se transmite a niveles inferiores de la estructura organizativa a través de cascadas de señal de otras proteínas que interactúan. Al igual que los empleados que realizan diferentes tareas para mantener una empresa en funcionamiento, las proteínas son las máquinas moleculares que realizan la mayoría de las funciones en elcélulas. En las células, las instrucciones se transmiten a otras proteínas cambiando la función de estos "empleados celulares". Una forma de cambiar la función es mediante "fosforilaciones": la unión de una molécula de fosfato a las proteínas. Al analizar todas las moléculasAl mismo tiempo, se puede determinar la actividad de las vías de señalización en las células o en un órgano. Estudiar esta cadena de mando proporciona una visión más precisa de la corrienteProcesos que ocurren con mayor frecuencia dentro de las células que el estudio del ADN, el "modelo" genético, que es casi idéntico en todas las células.
Instantánea de actividades proteicas
Los investigadores en el laboratorio del director de MPIB y coautor correspondiente del estudio, Matthias Mann, usan espectrometría de masas, un método que determina la identidad y la cantidad de proteínas en una muestra, para describir los patrones de fosforilación de miles de proteínas enmuchas muestras de órganos, un término acuñado como fosfoproteómica. En el estudio reciente, analizaron la activación de las vías de señalización en diferentes regiones del cerebro, respondiendo a los medicamentos similares a los opioides. Para lograr este objetivo, los investigadores utilizaron un método recientemente desarrollado llamado EasyPhos.
Para comprender cómo funcionan los medicamentos como los opioides, los investigadores deben conocer su influencia en el cerebro ". Con la fosfoproteómica, podemos analizar más de 50,000 sitios de fosforilación a la vez y obtener una instantánea de todas las vías que están activas en las muestras de cerebro durante ese tiempo"Encontramos más de 1,000 cambios después de la exposición a un medicamento similar a los opioides, lo que muestra un efecto global de estos medicamentos en la señalización en el cerebro", dice Jeffrey Liu, autor principal del estudio. Los métodos anteriores no podían capturar las fosforilaciones de proteínas en unescala comparable y se perdieron muchas vías de señalización importantes que se activaron o desactivaron.
Fosfoproteomía: una herramienta versátil
"En nuestro estudio, observamos la activación de vías en el cerebro que son responsables de los efectos deseados de los opioides como el analgésico. Por el contrario, la activación paralela de otras vías causa efectos secundarios no deseados", dice Liu. Los investigadores utilizaron fosfoproteómica paramida cuán activas fueron estas vías beneficiosas y causantes de efectos secundarios. Christoph Schwarzer, de la Universidad de Medicina de Innsbruck, que colaboró con Liu y Mann para este estudio, centra su investigación en estas cascadas de señalización activadas por opioides en el cerebro.nuevos medicamentos, estos datos pueden usarse para identificar sustancias potenciales que brindan fuertes beneficios terapéuticos y tienen pocos efectos secundarios. Además, este estudio también muestra la promesa de reducir los efectos secundarios al interferir con las cascadas de señales. Por lo tanto, este estudio introduce un concepto novedoso paraTerapéutica basada en opioides. Las drogas actuales de la familia de los opioides son analgésicos potentes pero conducen rápidamente a la adicción. Por lo tanto, existe una necesidad urgented para los nuevos opioides no adictivos.
Imaginando las proteínas en el cerebro como una compañía, la fosfoproteómica permite a los investigadores seguir la actividad de todos los empleados a la vez en lugar de enfocarse en unos pocos. La espectrometría de masas puede ser una herramienta poderosa para estudiar objetivos de drogas en el cerebro u otros órganosEl experto en espectrometría de masas Matthias Mann dice: "La epidemia actual de muertes relacionadas con los opioides en los Estados Unidos es un ejemplo impactante de las posibles consecuencias de los medicamentos recetados con fuertes efectos secundarios como la adicción. Con la espectrometría de masas, podemos obtener una visión global delos efectos de las drogas y agilizar el desarrollo de nuevas drogas con menos efectos secundarios ". Mann explica que el diseño de nuevas drogas es solo una de las muchas aplicaciones potenciales de la fosfoproteomía y predice que el método también puede usarse para generar conocimiento sobre cómo las células usansus cadenas de mando para procesar información y los efectos sobre las drogas en otros órganos.
El grupo del Dr. Liu-Chen realizó experimentos de comportamiento con dos medicamentos y descubrió que tienen efectos analgésicos similares, pero niveles muy diferentes de efectos secundarios. Los cerebros de los animales tratados con los dos medicamentos fueron analizados por MPIB para detectar diferencias fosfoproteómicas, que se encontraronpertenecer a algunas rutas de señalización. La inhibición de una de las rutas identificadas redujo en gran medida algunos de los efectos secundarios.
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Materiales proporcionado por Sistema de salud de la Universidad de Temple . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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