Frente a un niño preadolescente con dolor y luchando por respirar debido a una condición rara y deteriorada, los investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia identificaron la mutación genética responsable y aprovecharon ese conocimiento para desarrollar un tratamiento novedoso que mejorara dramáticamente el problema. El paciente teníanació con un defecto complejo que interrumpió la circulación del líquido linfático en todo el cuerpo.
Un genetista líder y un cardiólogo pediátrico con experiencia en trastornos linfáticos codirigieron un esfuerzo de equipo para traducir el conocimiento de la vía biológica afectada en un tratamiento innovador, reutilizando un medicamento existente que causó la remodelación del sistema linfático anormal. Este resultado inesperadopuede formar la base de una nueva terapia para este tipo de circulación linfática defectuosa.
"Este caso es un ejemplo dramático de la implementación de un tratamiento de medicina de precisión para una enfermedad rara que amenaza la vida", dijo el líder del estudio, Hakon Hakonarson, MD, PhD, director del Centro de Genómica Aplicada del Hospital Infantil de Filadelfia CHOP."Descubrimos una mutación genética causal en dos pacientes, identificamos un medicamento existente que actúa en la vía de ese gen, demostró que el medicamento alivia la condición en animales de laboratorio y luego trató con éxito al paciente original".
Hakonarson colaboró con el cardiólogo pediatra Yoav Dori, MD, PhD, del innovador Centro de Imagen e Intervenciones Linfáticas, con sede en CHOP. "Nuestro paciente sufría de un trastorno de la conducción linfática conocido como anomalía linfática conductora central", dijo Dori ".La mutación genética condujo a la proliferación incontrolada de vasos linfáticos anormales, lo que provocó la fuga de líquido linfático, edema y dificultades respiratorias. Debido a que pudimos reutilizar un medicamento existente para bloquear las señales que causan el crecimiento desregulado, hicimos que los canales linfáticos de nuestro paciente se formaran de nuevo.en una anatomía y función más normales, y mejoró dramáticamente su condición ".
El equipo del estudio publicó sus hallazgos en línea hoy en medicina natural .
"El sistema linfático a veces se llama 'circulación olvidada'", dijo Dori, quien agregó que el sistema linfático interactúa con el sistema cardiovascular, absorbiendo y devolviendo el líquido de los tejidos a la circulación venosa. A medida que el líquido linfático circula por el cuerpo, tiene un papel crucial en la función inmune, así como en el transporte de grasas y proteínas.El flujo linfático anormal, que a menudo no se diagnostica, puede causar acumulación de líquido en el tórax, el abdomen u otros tejidos, provocando dificultad respiratoria, hinchazón abdominal e hinchazón severade las extremidades o tejidos.
Daniel tenía 10 años cuando llegó por primera vez a su hospital local en Virginia con hinchazón en la parte inferior del cuerpo, falta de aliento e intolerancia al ejercicio causada por una acumulación de líquido linfático alrededor de su corazón. "Esto sucedió repentinamente para Daniel".dijo su madre, quien agregó que había sido un jugador de fútbol competitivo y había corrido un curso de 5 km en 25 minutos sin ningún entrenamiento. Los médicos drenaron el líquido, pero continuó acumulándose, y los linfáticos lo transfirieron a CHOP para una evaluación adicional.equipo.
En CHOP, el equipo linfático bloqueó el flujo anormal y usó métodos mínimamente invasivos para estabilizar inicialmente el problema, pero la acumulación de líquido volvió a aparecer y empeoró en los próximos dos años. Los problemas respiratorios y la inflamación de Daniel empeoraron, a pesar de una variedad de métodos mínimamente invasivos yintervenciones quirúrgicas. Sirolimus, un medicamento comúnmente utilizado en afecciones linfáticas, no funcionó. El equipo de atención se estaba quedando sin opciones y la condición de Daniel continuó deteriorándose.
Hakonarson, un neumólogo pediátrico además de su experiencia en genética y genómica, consultó con el equipo clínico de linfáticos en el caso de Daniel. "Todos los pacientes con linfáticos ahora también son vistos por nuestro equipo de genómica", dijo Hakonarson, quien agregó eso basado en este trabajo, CHOP ahora está expandiendo un programa existente en anomalías vasculares complejas que investiga las mutaciones genéticas subyacentes que deterioran el desarrollo normal de la sangre o los vasos linfáticos.
El equipo de Hakonarson realizó una secuenciación del exoma completo WES en el ADN de Daniel con el objetivo de identificar una causa genética específica para su condición. El equipo también realizó WES en el ADN de un paciente adulto joven no relacionado, de otro centro, con un linfático gravecondición. Ese ADN fue almacenado en un registro de pacientes. En ambos casos, la secuencia identificó una mutación de ganancia de función previamente no descubierta en el ARAF gen. Desafortunadamente, el paciente adulto murió de esta enfermedad potencialmente mortal antes de que el tratamiento experimental posterior estuviera disponible.
Los investigadores exploraron la función de la ARAF mutación al insertarlo en los embriones del pez cebra, un animal que se usa con frecuencia para modelar enfermedades genéticas. El pez cebra desarrolló canales linfáticos anormales similares. El siguiente paso fue usar un medicamento llamado inhibidor de MEK que actúa sobre las vías biológicas afectadas por ARAF . La droga "rescató" el defecto estructural en el pez cebra, haciendo que desarrollaran vasos linfáticos normales.
Los inhibidores de MEK generalmente están aprobados para su uso en pacientes con cáncer de piel, melanoma. Según sus resultados de pez cebra, Hakonarson y Dori consultaron con el Dr. Jean Belasco del equipo de oncología de CHOP, que es un médico líder en anomalías vasculares, y uncoautor del estudio, el Dr. Belasco obtuvo un permiso compasivo de la FDA para usar un inhibidor de MEK llamado trametinib en Daniel.
Dentro de los dos meses después de comenzar el tratamiento experimental, la respiración de Daniel mejoró. Tres meses después de comenzar el tratamiento, había reducido la retención de líquidos y pudo reducir el oxígeno suplementario, comenzar a respirar el aire de la sala y comenzar más actividad física. Una resonancia magnéticademostró que sus vasos linfáticos se estaban remodelando a sí mismos. Pudo dejar de usar oxígeno suplementario y pasar al aire de la sala de respiración. La fuerte hinchazón en las piernas de Daniel desapareció gradualmente.
Ahora, con 14 años, Daniel ha podido reanudar muchas actividades normales, como andar en bicicleta, jugar baloncesto y hacer otras actividades, como el entrenamiento con pesas y ayudar a entrenar campamentos de fútbol. Su madre dijo: "Un poco más de dosHace años, a Daniel lo estaban midiendo para una silla de ruedas y tuvo que ser instruido en casa. Ahora está de regreso en la escuela a tiempo completo y puede estar activo con sus amigos ".
Dori y Hakonarson dijeron que esta investigación es la primera evidencia real para la remodelación completa de un sistema de órganos completo por un medicamento, y ofrece esperanza para muchos pacientes con trastornos similares del flujo linfático ". Nuestro trabajo ejemplifica cómo los descubrimientos genéticos pueden afectar la clasificación de enfermedades ydescubra nuevos tratamientos biológicos y que salvan vidas ", concluyeron en el artículo.
Su madre agregó: "A pesar de lo difícil que ha sido este proceso de descubrimiento, experimentación y tratamiento, estamos muy agradecidos por la perseverancia y la habilidad de su equipo médico, además de la resistencia y el optimismo de Daniel. El hecho de que el caso de Daniel tengael potencial para ayudar a innumerables pacientes es seguro ".
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Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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