Hace dos años, los científicos del Instituto Stowers de Investigación Médica informaron sobre la estructura 3D del complejo sinaptonemal en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . Este gran complejo de proteínas es un jugador crítico en la segregación de los cromosomas durante la meiosis, un proceso de división celular que da lugar a las células reproductivas. El complejo sinaptonemal funciona en humanos y animales que se reproducen sexualmente para lograr embarazos normales y saludables.
Un estudio reciente del laboratorio del investigador de Stowers Scott Hawley, PhD, ha revelado más detalles sobre cómo el complejo sinaptonemal realiza su trabajo, incluidas algunas sutilezas sorprendentes en la función.
"En los humanos, existen diferentes mecanismos que pueden provocar aneuploidía, donde hay una cantidad anormal de cromosomas", dice Katherine Billmyre, PhD, investigadora asociada postdoctoral en Hawley Lab. "La edad materna es el factor más asociado con las aneuploidíascausando abortos espontáneos, pero el segundo factor más asociado son los defectos de recombinación cromosómica ".
Las aneuploidías ocurren en el 10% -50% de los embarazos humanos. La falta de cruces cromosómicos durante la recombinación, durante la cual las cadenas de ADN de los brazos cromosómicos homólogos se rompen y reforman, puede dar como resultado una mala segregación cromosómica.
En el estudio actual, publicado en línea el 30 de septiembre de 2019, en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , el coautor Billmyre y sus colegas caracterizaron el papel de la proteína C 3 G del filamento transversal de la mosca de la fruta, una proteína en la región central del complejo sinaptonemal, en el proceso de recombinación meiótica. Al estudiar mutantes en C 3 G que retuvo cierto grado de función, mostraron que algunos brazos y regiones cromosómicas son más dependientes del complejo sinaptonemal normal que otros.
"El complejo sinaptonemal es como los dientes de una cremallera, y mantiene un par de cromosomas juntos durante la meiosis", explica Hawley. "Los genes que realizan esta función en varios organismos han sido realmente difíciles de estudiar, porque cuandoobtener mutaciones en ellos, generalmente hacen que el gen o la proteína sean completamente no funcionales "
"Desde el punto de vista del laboratorio, nos dimos cuenta hace unos 16 o 17 años de que los componentes del complejo sinaptonemal merecían un estudio cuidadoso", dice Hawley. "Esta es una de las primeras veces que hemos tenido una pérdida parcial decon función de uno de estos genes y he podido estudiar cómo funciona con más detalle. Ha sido sorprendente tener esta herramienta después de tantos años ".
"Sospechamos que cambiar la longitud de la región de la bobina enrollada prevista de la proteína C 3 G causaría problemas", dice Billmyre. El equipo hizo varias cepas de moscas de la fruta, cada una con una interrupción diferente en la C 3G bobina en espiral, utilizando un enfoque de edición de genes muy preciso.
Utilizando el sistema CRISPR / Cas9, la coautora principal, Cori Cahoon, PhD, quien realizó su investigación predoctoral en el Laboratorio Hawley, diseñó tres cepas de moscas de la fruta con deleciones precisas diseñadas para interrumpir el dominio de la bobina enrollada.secuencia de aminoácidos, y los otros eliminaron una secuencia de 16 aminoácidos y una secuencia de 7 aminoácidos dentro de la región objetivo de la deleción más grande. Cuando se caracterizaron los fenotipos mutantes, los hallazgos no fueron lo que los investigadores esperaban.
"Las reglas eran, hasta el análisis de Katie y Cori, que cualquier cosa que afectara cómo interactuaban los cromosomas era verdad para todos los cromosomas", dice Hawley.
Billmyre y Cahoon encontraron que las deleciones afectaban el cromosoma X de manera diferente a los autosomas cromosomas no sexuales. Por ejemplo, tanto la eliminación de 213 aminoácidos como la eliminación de 7 aminoácidos, pero no la eliminación de 16 aminoácidos, mostraron tasas significativamente reducidas derecombinación en el cromosoma X.
Además, los tres mutantes de deleción exhibieron defectos del complejo sinaptonemal que se iniciaron en diferentes momentos. La pérdida prematura del complejo sinaptonemal intacto ocurrió en diferentes etapas de la meiosis para cada mutante. Cabe señalar, aunque el mutante de deleción de 7 aminoácidos albergaba la deleción de secuencia más pequeña, los investigadores encontraron que nunca se formó un complejo sinaptonemal intacto.
Tomados en conjunto, estos resultados resaltan que "para algunas proteínas, su estructura puede ser más importante que su secuencia de aminoácidos primaria", dice Hawley.
"No esperábamos ver estos fenotipos diferentes en diferentes cromosomas. Habríamos predicho que si tienes algo mal con el complejo sinaptonemal, verías un efecto similar en todas partes", dice Billmyre. Pero, dice ella, "existen claramente diferencias en cómo el cromosoma X y el autosoma están reaccionando a sus entornos".
Queda por dilucidar si es la identidad de los cromosomas sexo versus autosoma o su estructura lo que causa interacciones diferenciales con el complejo sinaptonemal.
"Creo que el aspecto específico del cromosoma del fenotipo es muy aplicable a los defectos meióticos humanos", dice Billmyre.
El Laboratorio Hawley planea expandir esta investigación utilizando un enfoque de biología estructural y marcadores para determinar si la ubicación del complejo sinaptonemal es donde ocurren los cruces, cómo interactúan las proteínas dentro del complejo sinaptonemal y cómo tales pequeñas deleciones pueden causar que el complejo sinaptonemal seainestable.
Billmyre tiene experiencia en desarrollo y biología celular, y planea desarrollar este trabajo para comprender mejor por qué algunas regiones del genoma son más sensibles que otras a los defectos de recombinación y cómo la ubicación cruzada informa la segregación cromosómica.
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Materiales proporcionado por Instituto Stowers de Investigación Médica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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