La detección temprana es particularmente importante en el melanoma cutáneo, el tipo más agresivo de cáncer de piel: con un grosor de poco más de un milímetro, el tumor puede comenzar a extenderse, enviando sus células a colonizar otros órganos. Cuando esto ocurre, el pronósticogeneralmente es deficiente. Los tratamientos han mejorado considerablemente, particularmente en lo que respecta a la inmunoterapia, pero la mortalidad por melanoma sigue siendo muy alta. Una de las preguntas importantes que hay que responder es cómo los melanomas adquieren este potencial inherente para hacer metástasis. Una técnica que hace posible seguir in vivo y,Por primera vez, las etapas muy tempranas de la progresión del melanoma en ratones ahora permite a los investigadores del Centro Nacional de Investigación del Cáncer CNIO de España estudiar el proceso en detalle e incluso ha llevado a la identificación de un posible nuevo objetivo farmacológico.se publica en la revista científica Naturaleza .
Los resultados del trabajo, que ha involucrado a un equipo internacional dirigido por la investigadora Marisol Soengas en el CNIO, son doblemente relevantes; según Soengas: "Hemos podido descubrir mecanismos desconocidos en el desarrollo del melanoma e identificarnuevos marcadores de metástasis que hemos validado en muestras de pacientes. Estos resultados abren nuevas vías para los tratamientos farmacológicos ".
Una de las novedades de este artículo es el desarrollo de modelos de melanoma MetAlert. Los investigadores han desarrollado modelos de ratón que pueden revelar, sin cirugía o intervenciones adicionales, cómo actúa el melanoma en todo el cuerpo, incluso antes de la aparición de metástasis. La estrategia de imagenologíase basa en un trabajo altamente innovador del grupo encabezado por Sagrario Ortega en el CNIO, que utilizó modificaciones genéticas para obtener ratones que emiten luz bioluminiscencia cuando hay una activación patogénica de los vasos linfáticos. "Estos ratones bioluminiscentes son ideales para estudiar el melanoma".indica Ortega, "porque la generación de vasos linfáticos, o linfangiogénesis, es uno de los pasos iniciales en la diseminación de este cáncer".
El valor de MetAlert radica en el hecho de que guía a los investigadores cuando buscan genes y moléculas involucradas en la progresión tumoral en la etapa más temprana. También ayuda a estudiar las recaídas después de la cirugía, o la respuesta a los medicamentos contra el cáncer. Hasta la fecha, las técnicas disponiblespara su uso en animales se necesitaban sondas o marcadores que debían inyectarse en el área alrededor del tumor, o que se basaban en la detección de células tumorales una vez que ya estaban presentes en otros órganos, es decir, una vez que había comenzado la metástasis.
Como dice David Olmeda, autor principal del artículo, "una de las principales complicaciones en el seguimiento de melanomas ha sido precisamente la falta de sensibilidad de las técnicas estándar".
Nuevos mecanismos de metástasis
El artículo ahora publicado en Naturaleza detalla cómo, gracias a MetAlert, los investigadores han detectado los mecanismos que los melanomas activan muy temprano para crear sus propias vías de diseminación, en parte a través de los vasos linfáticos. Se sospecha desde hace algún tiempo que, antes de propagarse, los melanomas preparantierra en los órganos que van a colonizar. Se creía que este proceso implicaba activar la vasculatura linfática en el tumor primero y luego en los ganglios linfáticos adyacentes, los ganglios centinelas, para alcanzar órganos más distantes. Sin embargo, eliminar los ganglios centinelasno previene metástasis en otros órganos, lo que indica que falta algo en ese modelo.
El grupo de melanoma CNIO ha descubierto lo que es. Gracias a los modelos MetAlert, ha sido posible demostrar que cuando estos tumores son agresivos, actúan a una distancia mucho antes de lo que se pensaba anteriormente, y lo hacen sin la necesidad de recurrira las proteínas que anteriormente se consideraban esenciales para activar la linfangiogénesis en el tumor. "Estos resultados indican un cambio de paradigma en el estudio de la metástasis de melanoma", dice Soengas.
Como resultado de sus observaciones, el grupo decidió obtener un mapa completo de las proteínas secretadas por melanomas agresivos y no agresivos. Los resultados fueron instantáneamente claros: "Encontramos muchas proteínas secretadas específicamente por melanomas que actúan en undistancia, pero en este artículo, nos enfocamos en uno en particular, MIDKINE, porque era nuevo y podía representar un objetivo terapéutico alternativo ", explica Olmeda.
Midkine: una clave para el melanoma Metástasis y un marcador de agresividad
Una vez más, utilizando los ratones MetAlert, el grupo de melanoma CNIO ha demostrado que MIDKINE juega un papel esencial en la metástasis, hasta el punto de que su activación determina la capacidad del tumor para extenderse por el cuerpo. Además, han descrito un conjunto completo deseñales que median este proceso. Con este fin, el grupo Melanoma del CNIO creó ratones avatar MetAlert que integran muestras de tumores humanos en su piel. También generaron otras variantes de MetAlert que reproducen mutaciones que son características de melanomas en humanos. El proyecto también incluyóEstudios de microscopía en vivo realizados en colaboración con la Escuela de Medicina Mount Sinai Icahn en Nueva York.
Tras los estudios realizados en modelos de ratones, los investigadores demostraron la importancia de MIDKINE en pacientes con melanoma. En colaboración con expertos en dermatología y patología del Hospital 12 de Octubre de Madrid y la Clínica del Hospital de Barcelona, analizaron la expresiónde MIDKINE en lesiones benignas lunares y en melanomas en diferentes etapas de desarrollo.Este experimento demostró que los pacientes con altos niveles de MIDKINE en sus ganglios linfáticos tienen un peor pronóstico; un hallazgo que conducirá al uso de MIDKINE como un biomarcador potencialde agresividad
El documento tiene más implicaciones, porque cuando se inhibe MIDKINE, la metástasis también se bloquea como el equipo descubrió en modelos animales.
"En MIDKINE hemos encontrado una posible estrategia que merece consideración para el desarrollo de fármacos", dice Soengas. "MIDKINE no es el único objetivo, por supuesto, pero como el melanoma es uno de los cánceres con el mayor número de mutaciones descrito, encontraruna proteína que puede servir para bloquear la metástasis es un paso importante "
Los investigadores predicen que el descubrimiento de MIDKINE es solo el comienzo. "Estas técnicas de visualización de metástasis están abriendo nuevas vías de investigación sobre nuevos mecanismos tumorales y otros estudios preclínicos", dicen Soengas, Ortega y Olmeda, "y sonmuy útil porque se pueden adaptar a varios tipos de cáncer, no solo al melanoma ".
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Materiales proporcionado por Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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