Las células asesinas naturales NK, los linfocitos del sistema inmune innato con una fuerte actividad citotóxica, juegan un papel importante en la respuesta inmune contra los tumores. Sin embargo, las células tumorales pueden eludir esta defensa inmune estableciendo un microambiente circundante que impide la infiltración deLas células NK y, por lo tanto, promueven la supervivencia y el crecimiento del tumor. Al estudiar el melanoma, una forma altamente maligna de cáncer de piel, el equipo de investigación del Dr. Bassam Janji en el Instituto de Salud de Luxemburgo LIH ha revelado un mecanismo por el cual el entorno inmunosupresor puede cambiarse a ununo inmunosupportivo. Descubrieron que si la autofagia, el proceso de reciclaje intracelular, se bloquea en las células tumorales, producen citocinas que atraen a las células NK. El reclutamiento masivo de células NK permite eliminar las células cancerosas y permite que los tumores se reduzcan.
Los científicos publicaron sus hallazgos en acceso abierto en la edición de octubre de la aclamada revista científica Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Un sello distintivo crítico de la progresión maligna de los tumores es la evasión y la supresión del sistema inmune. Esto ocurre a través de la capacidad de las células tumorales para desarrollar un microambiente inmunosupresor que previene que las células inmunes citotóxicas como las células NK se infiltran en los tumores y eliminan las células cancerosas. Por lo tanto,, un tema clave en el campo de la inmunoterapia anticancerígena es desarrollar estrategias capaces de conducir las células inmunes citotóxicas al lecho tumoral.
Desde hace varios años, es bien sabido que el crecimiento tumoral puede reducirse suprimiendo la autofagia en las células cancerosas. Si bien se cree que el bloqueo de la autofagia hace que los tumores sean más sensibles a la quimioterapia, su impacto en la inmunidad antitumoral no se conoce bien. Autofagiapuede bloquearse en células tumorales y modelos de ratón farmacológica y genéticamente, este último inhibiendo la expresión de genes implicados en el inicio de la autofagia, por ejemplo BECN1 que codifica la proteína Beclin-1.
Orientación de impactos de autofagia en células NK
El equipo de investigación del Dr. Bassam Janji en el Laboratorio de Investigación Experimental del Cáncer en el Departamento de Oncología de LIH está especializado en el estudio del microambiente tumoral en diferentes tipos de tumores sólidos, incluido el cáncer de piel. En su estudio recientemente publicado, los investigadores apuntaronpara investigar el efecto del bloqueo de la autofagia en la infiltración de células NK en el melanoma.
Descubrieron que, cuando el proceso de autofagia se bloquea en las células tumorales al inhibir la expresión de BECN1, una gran cantidad de células NK funcionales se infiltran en el tumor. Esto condujo a una reducción significativa en el tamaño del tumor. El equipo de investigación reveló que la autofagiacélulas tumorales defectuosas produjeron una mayor cantidad de CCL5, una pequeña citocina con propiedades quimiotácticas, capaz de atraer células NK al lecho tumoral. Cuando se agota CCL5, la infiltración de células NK y la posterior regresión del volumen del tumor ya no se observaron,confirmando así el papel crucial de CCL5 en la conducción de las células NK en tumores con autofagia defectuosa.Los investigadores aclararon además que el aumento de la producción de CCL5 en ausencia de autofagia se debe a la activación de la quinasa JNK y el factor de transcripción c-Jun.
Utilizando biopsias tumorales de pacientes con melanoma, los investigadores podrían demostrar que existe una correlación positiva entre la producción de CCL5 y la infiltración de células NK. Cuanto más se produce CCL5, los tumores más fuertes se infiltran con células NK. Un alto nivel deTambién se descubrió que la producción de CCL5 tiene un impacto positivo en la supervivencia de los pacientes con melanoma.
Dirigiendo las células NK al tumor
Esta es la primera vez que se puede establecer un vínculo mecanicista entre la autofagia y el reclutamiento de células NK. El Dr. Janji ve un alto potencial terapéutico en el descubrimiento. "Dirigirse a la autofagia en las células tumorales es una estrategia prometedora para reforzar el sistema inmunitario para combatir el cáncer", afirma." Nuestro estudio proporciona un avance de vanguardia en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer y podría allanar específicamente el camino para inmunoterapias basadas en células NK más efectivas. Ahora sabemos cómo podemos cambiar un entorno de tumor inmunosupresor a uno inmunosupportivo,permitiendo la acción de las células NK. Las células NK tienen un fuerte potencial antitumoral, pero solo pueden explotarse si las células se dirigen eficazmente al tumor ".
Los investigadores ahora planean abordar el impacto de la autofagia dirigida clínica y farmacológicamente en el paisaje inmune de los melanomas al fenotipar otras células inmunes en el microambiente del tumor de melanoma. El objetivo final del equipo de investigación del Dr. Janji es proporcionar la prueba de conceptoque atacar la autofagia podría mejorar la eficacia de las inmunoterapias actuales, en particular las basadas en bloqueos de puntos de control inmunitario.
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Materiales proporcionado por Instituto de Salud de Luxemburgo . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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