Muchas de las proteínas de membrana en las células eucariotas están decoradas con árboles de azúcar complejos llamados glucanos. Además de ser extremadamente diversos, estos árboles de azúcar sirven como una forma de identificar el organismo respectivo, un tipo de célula o su etapa de madurez. Por ejemplo, los diversos grupos sanguíneos en humanos presentan diferentes glicanos.
Los azúcares complejos que se unen a los lípidos forman una clase especial de glicanos. En biología, estos se conocen como oligosacáridos ligados a lípidos, o LLO. Los LLO están formados por una molécula de grasa incrustada en la membrana celular y una estructura de azúcar que se extiendeya sea en la luz de los orgánulos celulares o extracelularmente.
Los investigadores de ETH Zurich, la Universidad de Berna y la Universidad de Chicago ahora han aclarado la estructura de una de las enzimas responsables de la formación de LLO. Su estudio acaba de ser publicado en el último número de la revista Naturaleza .
arquitectura de proteína modular
La enzima en cuestión, conocida como ALG6, pertenece a una superfamilia de enzimas que los investigadores llaman glicosiltransferasas de la categoría C. Integradas en las membranas celulares, estas unen moléculas de azúcar simples con otros azúcares para construir árboles de azúcar. También se unenmoléculas de azúcar con proteínas. En esta capacidad, las glicosiltransferasas desempeñan varios papeles biológicos clave en todo tipo de organismos, desde bacterias y hongos hasta mamíferos altamente desarrollados.
Esta superfamilia de enzimas había sido un misterio de larga data para los biólogos porque sus miembros individuales apenas comparten motivos estructurales. Lo único que tienen en común es que son proteínas de membrana que transfieren azúcares de una molécula a otra, y quelos azúcares utilizados para esta transferencia siempre están unidos a los lípidos.
Basado en la estructura de ALG6, el grupo dirigido por el profesor de ETH Kaspar Locher ahora ha descubierto que los miembros de esta familia de enzimas tienen un diseño modular. Su investigación indica que ALG6 y sus parientes están formados por dos módulos: uno cuya estructurase conserva durante el desarrollo y un segundo módulo estructuralmente variable.
"Creemos que es este diseño modular que ayudó a estas enzimas a evolucionar en diferentes direcciones y, a su vez, adaptarse a una gran variedad de sustratos diferentes", dice Joël Bloch, estudiante de doctorado de ETH y autor principal del estudio.
Los hallazgos finalmente explican el mecanismo detrás de la familia de enzimas. "Nuestro estudio tiene implicaciones de largo alcance para la biología celular y para la producción de sustancias terapéuticas basadas en la glucobiología", explica Bloch. Estas ideas serán especialmente valiosas en la ingeniería de anticuerpos, queactualmente es de gran interés para la industria farmacéutica. También beneficiarán la producción de glucanos personalizados en general, que son importantes para las proteínas terapéuticas como los anticuerpos.
Un registro en microscopía crioelectrónica
Los investigadores también ven sus resultados como un avance en la determinación de las estructuras moleculares de las proteínas mediante microscopía crioelectrónica cryo-EM. En 2017, el investigador suizo Jacques Dubochet recibió el Premio Nobel de Química por su contribución a esta tecnología innovadora, que desde entonces se ha convertido en el método de elección para la dilucidación estructural de complejos moleculares grandes.
La determinación de las estructuras de proteínas pequeñas a alta resolución, especialmente aquellas incrustadas en membranas, no ha sido posible usando cryo-EM porque las mediciones tomadas de partículas por debajo de cierta masa no permiten cálculos estructurales precisos.
En colaboración con un grupo de investigación de la Universidad de Chicago, el equipo de ETH ha encontrado una solución a este problema. En colaboración con los investigadores con sede en Chicago, produjeron un anticuerpo sintético que se une al ALG6. Este anticuerpo aumentó la masa dela enzima ALG6 de manera que su estructura se pueda determinar en alta resolución usando cryo-EM.
"Con nuestro enfoque, actualmente tenemos el récord mundial de la resolución estructural más alta obtenida para un complejo unido a la membrana de este tamaño", dice Locher con un toque de orgullo. Explica que estos avances con cryo-EM permitirán a muchosotros científicos para dilucidar las estructuras de las proteínas de membrana pequeña: "Nuestro enfoque allana el camino para que la comunidad científica avance rápidamente en el estudio de las proteínas de membrana asociadas con una amplia gama de enfermedades".
Una caja de herramientas quimio-enzimáticas
Como si eso fuera poco, los investigadores de ETH, en colaboración con químicos de la Universidad de Berna, han desarrollado métodos para sintetizar oligosacáridos ligados a lípidos altamente complejos en el laboratorio, algo que no había sido posible con los métodos de síntesis convencionalesquímica Inorgánica.
Como resultado, los investigadores ahora han obtenido una nueva visión de la ruta celular esencial de la biosíntesis de LLO, ayudándoles a explicar cómo las células construyen glucanos complejos ". Esto marca un hito en la glucobiología que podría formar la base para la investigación futura de muchos glucobiólogos ypara la producción de glicoproteínas ", dice Locher.
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Materiales proporcionado por ETH Zúrich . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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