Después de eludir a los investigadores durante más de 30 años, la proteína VP3 del rotavirus finalmente ha revelado su estructura y función únicas a un equipo dirigido por científicos del Baylor College of Medicine. Los investigadores descubrieron que VP3 consta de cuatro módulos moleculares que integran de manera única cincoactividades enzimáticas que son necesarias para limitar el ARN mensajero ARNm, un proceso esencial para la síntesis de proteínas virales y para evadir la respuesta inmune del huésped.
Los investigadores informan en la revista Avances científicos que, además de dos actividades enzimáticas previamente conocidas, VP3 presenta dos actividades más no anticipadas, lo que permite que esta máquina de tapado desempeñe una función esencial para la replicación viral. Los hallazgos abren oportunidades para diseñar medicamentos antivirales para contrarrestar la infección por rotavirus, la mayoríacausa común de diarrea en niños en todo el mundo, lo que resulta en aproximadamente 200,000 muertes al año.
"Los virus no pueden replicarse por sí solos. Se apoderan de la maquinaria de las células que infectan para producir partículas virales", dijo el coautor correspondiente Dr. BV Venkataram Prasad, profesor y presidente de Alvin Romansky del Departamento de Verna y Marrs McLean deBioquímica y biología molecular y profesor de virología molecular y microbiología en Baylor.
Una de las estrategias que usan los virus para atacar las células que invaden implica la protección o preparación del ARNm viral para que imite el ARNm protegido de las células huésped. La protección del ARNm es un paso esencial para activar la maquinaria celular que sintetiza proteínas.La protección de la célula permite que el virus se haga cargo de la maquinaria del huésped para producir proteínas virales.
Varios virus usan esta estrategia, pero de diferentes maneras. En el caso del rotavirus, se sabía que la proteína viral VP3 estaba involucrada en la protección, pero durante más de tres décadas determinó la estructura de VP3 y entendió cómo se llevó a cabo el ARNmla limitación había sido un desafío.
la proteína VP3 de rotavirus es una máquina de tapa única
"Combinando microscopía crioelectrónica, cristalografía de rayos X y ensayos bioquímicos, descubrimos que VP3 tiene todas las actividades enzimáticas requeridas para limitar eficazmente el ARNm de rotavirus. También encontramos que, en oposición a lo que se ha visto en muchos virus que tienen individuosproteínas para cada actividad enzimática, el rotavirus integra todas las actividades enzimáticas como módulos en una proteína, VP3 ", dijo el primer autor, el Dr. Dilip Kumar, becario postdoctoral en el laboratorio de Prasad.
"Lo que diferencia al rotavirus de la mayoría de los otros virus es que la protección se lleva a cabo dentro de los estrechos límites de la cápside viral, la cubierta proteica del virus, que está dentro de la célula. Una vez que se completa la protección, el ARNm viral sale de la cápsida a través de los canalese ingresa al citoplasma de la célula donde se involucra con la maquinaria de producción de proteínas para producir proteínas virales ", dijo la coautora Dra. Mary K. Estes, Presidenta de la Fundación Cullen y Profesora del Servicio Distinguido de virología molecular y microbiología en Baylor.
"Resolver este rompecabezas fue muy emocionante", dijo Kumar. "Pudimos aislar VP3 y sus módulos y mostrar que se autoensamblan en una molécula estable capaz de cubrir al menos dos ARNm simultáneamente, haciendo que el proceso sea eficiente".
Cruciales para este trabajo fueron las colaboraciones con el Dr. Zhao Wang, profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Verna y Marrs McLean y codirector del CryoEM Core en Baylor, y su compañero postdoctoral Dr. Xinzhe Yucomo la Dra. Sue Crawford, profesora asistente en virología molecular y microbiología para los ensayos enzimáticos y funcionales, y la Dra. Liya Hu, profesora asistente en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Verna y Marrs McLean, para el modelado de crio-EM-datos.
Próximos pasos
Conocer la estructura de VP3 y cómo funciona ofrece la oportunidad de diseñar medicamentos antivirales para prevenir o tratar la infección por rotavirus. Además, permite investigar más a fondo el papel que juega VP3 en la replicación del rotavirus y cómo interfiere con el sistema inmune del huéspedrespuesta.
"Durante casi 30 años, mi laboratorio y el Dr. Estes han colaborado para desentrañar la compleja estructura del rotavirus y comprender mejor cómo funciona", dijo Prasad. "Determinar la estructura y la función de VP3 es un hito importante que abre nuevas puertaspor continuar nuestra colaboración "
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Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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