Se han descubierto más de 120,000 nuevas variaciones genéticas humanas que afectan grandes regiones de ADN, algunas de las cuales están relacionadas con la respuesta inmune, la susceptibilidad a la enfermedad o la digestión. Los científicos del Instituto Wellcome Sanger identificaron estos cambios que afectan a múltiples bases de ADN, conocidas comovariaciones estructurales, en un estudio de las poblaciones mundiales más diversas examinadas hasta la fecha, que incluía variaciones en genes médicamente importantes en poblaciones de Papua Nueva Guinea que fueron heredadas de antepasados denisovanos.
El recurso, publicado hoy en Celda 11 de junio, agrega nuevas regiones de secuencia al genoma de referencia humano, el estándar mundial para toda la genética humana, que sin embargo es incompleto. Estas variaciones previamente desconocidas en genes médicamente importantes, que podrían afectar la eficacia de la medicinatratamientos en ciertas poblaciones, serán un recurso valioso para el campo de la medicina de precisión en todo el mundo.
Las variaciones estructurales son cambios genéticos que pueden abarcar desde unos pocos hasta millones de pares de bases de ADN y, por lo tanto, es particularmente probable que afecten el funcionamiento de los genes. Algunos genes, como los que influyen en la respuesta inmune, se consideran 'médicamente importantes". Los cambios en el ADN que afectan el funcionamiento de estos genes pueden conducir a problemas de salud o a una mayor resistencia o susceptibilidad a enfermedades particulares.
Hasta ahora, la mayoría de los estudios genéticos a gran escala generalmente se han centrado en los cambios que afectan a pares de bases de ADN individuales.
Los científicos del Instituto Wellcome Sanger habían liderado previamente la secuenciación de 911 genomas de 54 poblaciones geográficas, lingüísticas y culturalmente diversas de todo el mundo, y ahora han buscado variaciones estructurales * en estas secuencias.
Las secuencias se compararon con el genoma de referencia humano para crear un catálogo de variaciones estructurales, de las cuales tres cuartas partes se desconocían anteriormente. El equipo luego investigó qué tan comunes son estas variaciones estructurales en cada una de las 54 poblaciones, y cuáles de ellas eranheredado de antepasados neandertales o denisovanos.
Entre las 126.018 variaciones estructurales descubiertas se encontraron variaciones médicamente importantes heredadas de ancestros denisovanos en poblaciones oceánicas de Papua Nueva Guinea y sus alrededores, incluida una eliminación de alta frecuencia en el gen AQR que desempeña un papel en la detección de virus y la regulación de la inmunidad antiviralrespuesta.
Mohamed Almarri, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el Instituto Wellcome Sanger, dijo: "Al analizar los genomas de poblaciones poco estudiadas hemos podido encontrar variaciones estructurales de alta frecuencia no descubiertas por proyectos de secuenciación a gran escala anterioresVarios de estos están en genes médicamente importantes que nos dicen cómo ha evolucionado una población para resistir una determinada enfermedad o por qué podrían ser susceptibles a otras. Esto es un conocimiento vital y ayudará a garantizar que los tratamientos se puedan adaptar a cada población específica."
El estudio descubrió otras variaciones estructurales notables que, junto con el conocimiento existente de la evolución humana y el papel de genes específicos, arrojan luz sobre cómo han evolucionado las poblaciones individuales.
Se descubrió que las personas Karitiana, que residen en el Brasil moderno, tienen una variación en el gen MGAM que afecta la digestión del almidón. La dieta Karitiana se deriva de la pesca, la caza y la agricultura, por lo que una disminución en la digestión del almidón es probablemente desventajosay por lo tanto sorprendente. Se cree que la mala suerte puede haber concentrado esta variación en la pequeña población que sobrevivió a un colapso demográfico en los últimos 5,000 años.
El equipo también descubrió nuevas 'duplicaciones fuera de control', donde las poblaciones han evolucionado para transportar múltiples copias de genes. Por ejemplo, todas las poblaciones africanas incluidas en el estudio llevaban múltiples copias del gen HPR, que está asociado con la resistencia al sueñoenfermedad **. El mayor número de copias hasta nueve fue llevado por las poblaciones de África Central y Occidental, donde la enfermedad es más frecuente.
El Dr. Ed Hollox, experto en el campo de la Universidad de Leicester, dijo: "Este es un estudio muy valioso que muestra la importancia de la variación estructural del genoma humano en la diversidad genética de los humanos en todo el mundo. El trabajo apoya elconcepto de que algunas adaptaciones humanas a diferentes entornos se deben a la pérdida o ganancia de genes completos o partes de genes. La variación estructural puede ser difícil de encontrar, y este estudio también proporciona un conjunto de referencia de variación estructural bien fundado que servirá como untrampolín importante para futuros estudios "
El estudio agrega casi dos millones de pares de bases recientemente identificados a la secuencia del genoma de referencia humano. Debido a que el genoma de referencia humano se ensambló a partir de un pequeño número de personas, las regiones de ADN que no estaban presentes en estos individuos faltan en la secuencia de referencia.
El equipo recreó 25 genomas humanos diversos desde cero utilizando una innovación tecnológica reciente llamada ensamblaje del genoma de novo. Al comparar directamente estos genomas ensamblados con la referencia, los investigadores pudieron identificar las secuencias faltantes presentes en múltiples poblaciones. Esto ilustra la limitación deuna sola referencia humana y la necesidad de genomas de referencia de alta calidad de diversas poblaciones.
El Dr. Yali Xue, recientemente retirado del Instituto Wellcome Sanger, dijo: "Las variantes estructurales son complicadas pero muy importantes funcionalmente, evolutivamente y médicamente. El descubrimiento de estas nuevas variaciones estructurales proporciona uno de los recursos más ricos de este tipo de variación hasta ahora, que no solo ofrece una visión única de las historias de población y mejora el genoma humano de referencia utilizado actualmente, sino que también beneficiará sustancialmente a futuros estudios médicos ".
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