Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison identificó la base estructural de cómo los complejos de proteínas fuertemente unidos se rompen para inactivarse. La estructura explica por qué los complejos son menos activos en algunos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas, y ofrece un punto de partidapara identificar objetivos farmacológicos para reactivarlo
A medida que crecemos, nuestras células responden a señales estrictamente reguladas que les dicen que crezcan y se dividan hasta que necesiten desarrollarse en tejidos y órganos especializados. La mayoría de las células adultas están especializadas y responden correctamente a las señales que les indican que dejen de crecer.Los cánceres pueden desarrollarse cuando algo sale mal con esas señales.
Una de estas señales de "detener y especializarse" se encuentra con los complejos de proteínas conocidos como PP2A. Hay aproximadamente 100 complejos de PP2A conocidos, y juntos se estima que regulan casi un tercio de todas las proteínas celulares. Estos complejos consisten en un núcleoque está inactivo hasta que se mezcla y combina con una de varias proteínas de especificidad para formar complejos PP2A activos fuertemente unidos. El PP2A activo usa esos socios de especificidad para encontrar sus objetivos, generalmente proteínas pro-crecimiento, y los inactiva. PP2A es un factor críticoseñal, entonces, para controlar el crecimiento celular y mantener las funciones neurológicas normales. No es sorprendente que esté mutado en muchos tipos de cáncer y trastornos neurológicos.
"Sabemos mucho acerca de cómo se forman los complejos activos PP2A y estamos identificando más y más de sus objetivos en las células, pero sabemos muy poco acerca de cómo se inactivan", explica Yongna Xing, profesora asociada de oncología con UW CarboneCancer Center y McArdle Laboratory for Cancer Research y el autor principal de un nuevo estudio publicado hoy 22 de diciembre de 2017 en Comunicaciones de la naturaleza . "Es un complejo muy apretado, es casi como una roca, pero tiene que haber una manera de romperlo".
El trabajo previo de Xing mostró que PP2A está inactivo cuando se une una proteína reguladora, 4. Sin embargo, cuando los complejos PP2A activos fueron desafiados con 4, permanecieron activos, lo que significa que tenía que haber otro desencadenante que rompiera el complejo.
En el nuevo estudio, Xing y sus colegas identifican ese desencadenante como la proteína TIPRL. Cuando desafiaron a los complejos PP2A activos con 4 y TIPRL, los complejos se separaron. Luego, determinaron la estructura tridimensional de TIRPL con PP2A a través de untécnica conocida como cristalografía de rayos X.
"La estructura muestra cómo TIPRL puede atacar complejos PP2A activos a pesar de que tiene una afinidad mucho menor que las subunidades de especificidad para el núcleo PP2A", dice Xing. "Con la estructura pudimos identificar cómo TIRPL puede atacar el complejo,cambiar su conformación y, junto con 4, hacer que se desmorone robustamente. Fue difícil imaginar cómo podría ocurrir este proceso sin conocimientos estructurales ".
Si pensamos en PP2A como un destornillador eléctrico, los hallazgos tienen mucho sentido práctico. La proteína central es la base motorizada y las proteínas de especificidad, las que se mezclan y combinan para ayudar a PP2A a encontrar el objetivo correcto,son las cabezas de los tornillos. Cuando desee cambiar de un destornillador Phillips a un destornillador plano, no deseche todo el complejo de destornilladores eléctricos y compre uno nuevo, sino que separe una cabeza de tornillo y coloque otra.es una energía costosa para una célula degradar todo el complejo PP2A, por lo que el papel de TIPRL es separar la proteína específica y reciclar el núcleo PP2A.
Uno de los hallazgos más interesantes de la estructura fue cuán flexible es TIRPL en comparación con las subunidades de especificidad, lo que llevó a los investigadores a preguntar cómo las mutaciones PP2A comúnmente observadas en pacientes con cáncer afectan la unión de TIPRL. Utilizando el núcleo normal o PP2A que contiene estas mutaciones, ellosmidieron qué tan bien se pueden unir TIPRL y las subunidades de especificidad. Descubrieron que las mutaciones centrales casi no tienen efecto sobre la unión de TIPRL, pero debilitan drásticamente la unión de proteínas de especificidad. Estas mutaciones, entonces, probablemente causen un cambio de los complejos PP2A activosa la forma desmontada e inactiva.
"En muchas enfermedades, incluidos los cánceres y las enfermedades neurodegenerativas, PP2A en general es menos activo, a menudo debido a mutaciones", señala Xing. "Esta estructura ayuda a explicar cómo esas mutaciones conducen a la regulación negativa de PP2A al cambiar el equilibrio hacia TIPRL-inducidadisociación compleja "
Con la estructura en la mano, Xing espera poder comprender mejor el ciclo de activación e inactivación de PP2A y cómo regula el crecimiento celular.
"Por ejemplo, se sabe que PP2A activo inhibe K-ras, una proteína que impulsa el crecimiento en muchos tumores y actualmente no tiene buenos inhibidores clínicos", dice Xing. "Si puede encontrar una manera de reactivar PP2A,podría ser muy importante en el tratamiento de esos tipos de cáncer "
El estudio fue apoyado por la beca R01 GM096060-01 de los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Wisconsin-Madison . Original escrito por Sarah Perdue. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Cite esta página :